[發(fā)明專利]臭椿酮在制備治療前列腺疾病的藥物中的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410186500.9
• 申請日: 2014-05-05
• 公開（公告）號: CN105078969B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 易正芳;何云東;王金花;彭世鴻;劉明耀
• 申請（專利權(quán)）人: 華東師范大學(xué)
• 主分類號: A61K31/366
• 分類號: A61K31/366;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及中藥單體臭椿酮在制備治療前列腺疾病的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

前列腺癌(prostatic carcinoma，PCa)是男性生殖系最常見的惡性腫瘤，發(fā)病率隨年齡增加而增長。在我國，前列腺癌發(fā)病率從1993年的1.71人/10萬男性人口增加到2005年的7.9人/10萬男性人口，2008年中國男性前列腺癌發(fā)病率為11.00/10萬，世界人口標(biāo)化發(fā)病率(世標(biāo)率)為6.73/10萬。我國前列腺癌的發(fā)病率呈現(xiàn)明顯持續(xù)增長趨勢，前列腺癌正成為嚴(yán)重影響我國男性健康的泌尿系惡性腫瘤(中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢分析，《臨床腫瘤學(xué)雜志》2013年第04期)。

前列腺癌潛伏期較長，很難察覺，一旦發(fā)現(xiàn)一般已經(jīng)發(fā)展為晚期前列腺癌。前列腺癌的生長和轉(zhuǎn)移密切依賴于雄激素，雄激素的分泌約90％來自于睪丸，約10％來自腎上腺。雄激素(如雙氫睪酮，DHT)分泌后進(jìn)入細(xì)胞可以與雄激素受體(Androgen receptor，AR)結(jié)合，雄激素受體是重要核轉(zhuǎn)錄因子，調(diào)控眾多的基因表達(dá)和前列腺癌細(xì)胞增殖。當(dāng)雄激素與雄激素受體結(jié)合后，雄激素受體進(jìn)入細(xì)胞核啟動(dòng)基因表達(dá)(如篩查前列腺癌的重要指標(biāo)：前列腺特異性抗原PSA)，從而促進(jìn)前列腺癌的增殖和轉(zhuǎn)移。因此，去雄激素治療(包括去勢治療即切除睪丸和藥物抑制雄激素水平)對于大多數(shù)前列腺癌有明顯療效。但去雄激素治療對腫瘤的控制一般僅能維持1.5到4.0年，幾乎所有前列腺癌患者最終均轉(zhuǎn)為雄激素非依賴前列腺癌(Androgen-independent Prostate Cancer，AIPC)，進(jìn)而發(fā)展為激素難治性前列腺癌(Hormone Refractory Prostate Cancer，HRPC)，也稱去勢抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)。此時(shí)，去雄激素治療也就失去了效果，CRPC是導(dǎo)致前列腺癌病人死亡的重要原因。CRPC的發(fā)生機(jī)制有很多，包括雄激素受體突變、雄激素受體表達(dá)消失以及在低雄激素環(huán)境下雄激素不敏感的細(xì)胞群擴(kuò)增等。即，雖然去雄激素治療沒有效果，但是在大多數(shù)去勢抵抗性前列腺癌中雄激素受體也同樣扮演著重要的角色，所以雄激素受體是目前治療一般前列腺癌和去勢抵抗型前列腺癌的重要靶點(diǎn)(去勢抵抗的前列腺癌的新療法：抑制雄激素的持續(xù)分泌和雄激素受體介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，《泌尿外科雜志(電子版)》2011年第01期)。

最新FDA批準(zhǔn)的治療去勢抵抗性前列腺癌(Castration Resistant Prostate Cancer，CRPC)的藥物包括阿比特龍(Abiraterone)和MDV3100(Enzalutamide)，前者是抑制雄激素的合成，后者是雄激素受體的拮抗劑，這兩種藥物都是針對雄激素受體信號通路，在去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)治療方面取得較好一定的療效，但是經(jīng)過上述藥物治療后，病人依然會產(chǎn)生藥物抵抗，且上述兩種藥不是我國自主知識產(chǎn)權(quán)的藥物。因此，研發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的新型抑制雄激素受體的藥物對臨床治療具有十分重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提出式(I)所示的臭椿酮化合物或其水合物或藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體在制備治療前列腺癌惡性腫瘤藥物中的應(yīng)用；

式(I)所示臭椿酮化合物是一種天然小分子化合物，又名臭椿苦酮，其化學(xué)名：11β，20-環(huán)氧-1β，11，12α-三羥基苦樹素-3，13(21)-二烯-2，16-二酮(11β，20-Epoxy-1β，11，12α-trihydroxypicrasa-3，13(21)-diene-2，16-dione)，英文名：Ailanthone，分子式：C₂₀H₂₄O₇，分子量：376.405，CAS登錄號：981-15-7。

本發(fā)明應(yīng)用中，式(I)臭椿酮化合物抑制雄激素受體的轉(zhuǎn)錄活性。式(I)臭椿酮化合物抑制雄激素受體突變的前列腺癌細(xì)胞株的增殖。其在體外和/或體內(nèi)抑制雄激素受體突變的前列腺癌細(xì)胞株22RV1的增殖、抑制雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞株LNCaP的增殖。

本發(fā)明應(yīng)用中，式(I)臭椿酮化合物在體外和/或體內(nèi)抑制前列腺癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。

本發(fā)明應(yīng)用中，式(I)臭椿酮化合物抑制雄激素受體活性和前列腺癌細(xì)胞生長。

本發(fā)明應(yīng)用中，式(I)臭椿酮化合物顯著抑制原代分離的前列腺癌細(xì)胞株增殖。

本發(fā)明應(yīng)用中，式(I)臭椿酮化合物抑制前列腺癌細(xì)胞的克隆形成。