[發(fā)明專利]阿可拉定化合物的晶型、含有該晶型的藥物及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410185323.2
• 申請日: 2014-05-05
• 公開（公告）號: CN103936705A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設計）人: 孟坤;湯城;張波
• 申請（專利權）人: 北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D311/30
• 分類號: C07D311/30;A61K31/352;A61P35/00;A61P7/06
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 沙捷

技術領域

本發(fā)明涉及一種阿可拉定化合物的晶型、含有該晶型的藥物及其用途，屬于醫(yī)藥領域。

背景技術

阿可拉定，又名淫羊藿素、淫羊藿苷元，是從中藥材淫羊藿中提取分離得到的主要活性成分淫羊藿提取物經酶轉化得到的新的有效單體，其結構式如下式(I)所示：

在《中國實驗方劑學》2012年第18卷14期中公開了“淫羊藿素對雌激素依賴性乳腺癌MCF-7細胞作用的影響”，并且通過研究揭示了淫羊藿素與雌二醇聯(lián)合作用具有抑制E2誘導的人乳腺癌MCF-7細胞的增殖作用。

在《中國比較醫(yī)學雜志》2011年第6期公開了“淫羊藿素體外抗淋巴瘤細胞增殖效應”的文章，并且該文章揭示了淫羊藿素對腫瘤細胞增殖的作用。

在專利號為200710099025.1的中國專利中公開了淫羊藿素的制備方法，該方法通過β-葡萄糖苷酶對淫羊藿苷進行酶解反應，酶解反應后通過丙酮-水進行重結晶得到淫羊藿素的純品。

在專利號為200910184282.4的中國專利中公開了“一種淫羊藿苷元的制備方法”，該方法通過蝸牛酶酶解淫羊藿粗提物，再將得到的淫羊藿素粗品用乙醇、甲醇、乙酸乙酯或丙酮進行重結晶純化，得到淫羊藿素的純品。

然而本申請發(fā)明人通過以上方法制備阿可拉定時均發(fā)現(xiàn)，得到的阿可拉定純品中存在多種晶型共存的情況。在多種晶型共存時，由阿可拉定和輔料共同制成的藥品在儲存過程中穩(wěn)定性差，對藥品質量造成一定的風險。因此，需要開發(fā)一種穩(wěn)定性高的晶型。

發(fā)明內容

本發(fā)明的一個目的是提供一種阿可拉定化合物的無溶劑晶型。該晶型具有良好的穩(wěn)定性，通過該晶型制成的藥物保存期長。

本發(fā)明的另一個目的是提供本發(fā)明的晶型在用于抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明的再一個目的是提供一種阿可拉定藥物。

本發(fā)明的再一個目的是提供含有本發(fā)明阿可拉定晶型的藥物在制備用于抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。

本發(fā)明一方面提供了一種阿可拉定晶型，所述的晶型為無溶劑晶型，該晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射在2θ為6.0°±0.2°、11.4°±0.2°、13.1°±0.2°和18.9°±0.2°處出峰。

優(yōu)選地，所述的晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射還在2θ為12.1°±0.2°、20.2°±0.2°、25.3°±0.2°和30.8°±0.2°處出峰。

優(yōu)選地，所述的晶型使用Cu-Ka射線測量得到的X射線粉末衍射還在22.0°±0.2°、22.9°±0.2°、24.4°±0.2°和26.5°±0.2°處出峰。

本發(fā)明另一方面還提供了本發(fā)明所述的晶型在制備用于抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。

優(yōu)選地，所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。

優(yōu)選地，所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。

本發(fā)明再一方面還提供了一種阿可拉定藥物，該藥物中含有本發(fā)明的阿可拉定晶型和藥學上可接受的載體。

優(yōu)選地，所述的藥學上可接受的載體為：植物油和增溶劑。

本發(fā)明阿可拉定的藥物在制備用于抗細胞異常增殖有關疾病的藥物中的用途。

優(yōu)選地，所述的細胞異常增殖有關的疾病為惡性腫瘤或再生性障礙性貧血。

更優(yōu)選地，所述的惡性腫瘤包括乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌、結腸癌、子宮內膜癌、肝癌、肺癌、骨髓癌、前列腺癌或胃癌。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明中的阿可拉定無溶劑晶型具有穩(wěn)定性高、不存在轉化為其他晶型的風險，通過本發(fā)明阿可拉定無溶劑晶型制成的藥物組合物穩(wěn)定性高，保存期長，并且適合在極端天氣下進行運輸和儲藏。

附圖說明

圖1表示實施例1方法制備的阿可拉定丙酮合物晶體熱重分析和示差掃描熱分析曲線。

圖2表示實施例1方法制備的阿可拉定丙酮合物晶體的核磁共振譜圖。

圖3表示實施例1阿可拉定丙酮合物晶體的X射線粉末衍射圖譜。

圖4表示本發(fā)明阿可拉定無溶劑晶體的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。

圖5表示本發(fā)明阿可拉定無溶劑晶型的核磁共振譜圖。

圖6表示本發(fā)明阿可拉定無溶劑晶體的X射線粉末衍射圖譜。

圖7表示本發(fā)明阿可拉定甲醇合物晶型C的熱重分析和示差掃描熱分析曲線。

圖8表示本發(fā)明阿可拉定甲醇合物晶型C的核磁共振譜圖。