[發明專利]一種扎布沙星中間體及其合成方法

有效

• 申請號: 201410184852.0
• 申請日: 2014-05-04
• 公開（公告）號: CN103922987A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 戴光淵;羅勇;葉智玲;劉世領;徐敏
• 申請（專利權）人: 蘇州天馬精細化學品股份有限公司
• 主分類號: C07D207/22
• 分類號: C07D207/22
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 馬明渡

技術領域

本發明屬于藥物化學技術領域，具體涉及一種扎布沙星中間體及其合成方法。

背景技術

扎布沙星，其英文名為Zabofloxacin，CAS號為219680-11-2，屬于喹諾酮類化合物，喹諾酮類藥物是一類廣譜抗生素。因其具有抗菌譜廣、抗菌活性強、與其他抗菌藥物無交叉耐藥性和毒副作用小等特點，被廣泛應用于臨床治療。

自第一代喹諾酮類藥物萘啶酸被用于治療尿路感染，到現在已經發展到第四代，代表藥物如第三代的諾氟沙星、氧氟沙星、環丙沙星及第四代的加替沙星、莫西沙星。

隨著這些藥物的廣泛應用，耐藥性逐漸呈現出來，而且如加替沙星在用藥過程還有引起血糖異常的風險，莫西沙星有肝損傷風險，因此有必要研發出藥效更好，耐性性更低，副作用更小的藥物。

研究發現扎布沙星對革蘭氏陽性菌及陰性菌都有很好的效果，如對肺炎球菌(對其他一些喹諾酮類已產生耐藥性)及耐甲氧西林金黃色葡萄球菌等都有很好的療效，且效果好于環丙沙星、莫西沙星和吉米沙星。

但目前還沒有文獻關于扎布沙星的合成路線報道，因此有必要開發出一條適合工業化生產的路線是十分必要的。

發明內容

本發明的目的在于提供一種扎布沙星中間體及其合成方法。

為達到上述目的，本發明采用的一種扎布沙星中間體的技術方案是：該扎布沙星中間體的分子式為C₂₄H₂₈N₂O₈S，結構式如式1所示，

其性狀為類白色固體。

為達到上述目的，本發明采用的一種扎布沙星中間體的合成方法的技術方案是：所述合成方法包括以下步驟：

第一步，以式7所示的甘氨酸酯鹽酸鹽為原料與式6所示的丙烯酸乙酯進行加成反應，然后用式5所示的氯甲酸芐酯保護生成式4所示的化合物

在第一反應溶劑中，先用堿在15～20℃下將式7所示的甘氨酸酯鹽酸鹽游離成甘氨酸酯，然后在0～15℃下將式6所示的丙烯酸乙酯一次性加入所述甘氨酸酯的反應液中，升溫至20～45℃反應20～28小時；

反應完畢后于-10～15℃將氯甲酸芐酯滴加到反應體系中，滴加完畢升溫至20～35℃反應2～4小時，反應完畢進行抽濾得濾液，將所述濾液濃縮至干，得到式4所示的化合物；

其中，所述第一反應溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇以及異丙醇中的任意一種；所述第一反應溶劑與甘氨酸酯鹽酸鹽的質量比為4～6.4:1；所述甘氨酸酯鹽酸鹽選自甘氨酸甲酯鹽酸鹽、甘氨酸乙酯鹽酸鹽、甘氨酸丙酯鹽酸鹽以及甘氨酸異丙酯鹽酸鹽中的任意一種；所述甘氨酸酯鹽酸鹽、丙烯酸乙酯以及氯甲酸芐酯的摩爾比為1:1.0～1.5:1.0～1.5；所述甘氨酸酯鹽酸鹽與所述堿的摩爾比為1:2.1～3.5；

第二步，在堿性條件下進行環合反應

將所述第一步得到的式4所示的化合物溶解在第二反應溶劑中制成反應液，-5～15℃下將反應液滴加到含堿的溶液中，滴加完畢后升溫至15～30℃反應2～4小時，加水以終止反應；再用濃鹽酸調節反應體系的pH至2～4，分液收集有機層，再將有機層蒸干即得式3所示的化合物；

所述式4所示的化合物與所述堿的摩爾比為1:1.2～1.6；所述第二反應溶劑選自苯、甲苯、正己烷以及環己烷中的任意一種；所述第二反應溶劑與式4所示的化合物的質量比為4～12:1；

第三步，式3所示的化合物與甲醛反應進行羥甲基化，再與甲氧胺鹽酸鹽成亞胺

在20～35℃下式3所示的化合物溶解在第三反應溶劑中得反應液，再將反應液在堿存在條件下與甲醛生成羥甲基化合物；該羥甲基化合物再與甲氧胺鹽酸鹽反應，反應完畢進行抽濾得濾餅，將濾餅進行提取、抽濾得濾液，將濾液濃縮后再提純得式2所示的化合物；

所述第三反應溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇以及異丙醇中的任意一種；所述第三反應溶劑與式3所示的化合物的質量比為3.2～6.4:1；所述式3所示的化合物與堿的摩爾比為1:1.2～1.8；所述式3所示的化合物、甲醛及甲氧胺鹽酸鹽的摩爾比為1:1.1～1.5:1.1～1.5；

第四步，式2所示的化合物與對甲苯磺酰氯成酯得式1所示的化合物

在-5～10℃下將對甲苯磺酰氯滴加到所述式2所示的化合物的堿性溶液中，滴加完畢后升溫至20～35℃反應2～3小時，反應完畢加水以結束反應，分液收集有機層，蒸干溶劑提純后，抽濾烘干即得式1所示的化合物；其中，所述堿性溶液中所用堿為三乙胺或吡啶；

所述合成方法的化學反應式如下：