[發明專利]高頻電流在治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的應用

無效

• 申請號: 201410184821.5
• 申請日: 2014-05-05
• 公開（公告）號: CN103949010A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 李明嫻;康晶;王晶華;王紹
• 申請（專利權）人: 吉林大學
• 主分類號: A61N1/36
• 分類號: A61N1/36
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明屬于呼吸科、神經外科和神經電生理技術領域，涉及高頻電流在治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的應用。

背景技術

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructivesleepapneasyndrome，OSA)發生高血壓、心肌梗塞、心律失常、腦血管意外的比率比非OSA人群明顯升高。以心律失常為例，重度OSA患者房顫發生率為5％，呼吸暫停低通氣指數超過30者房顫的發生率增加4倍。此外，兒童OSA患者慢性間斷性組織低氧，引起患者胰島素抵抗，誘發兒童肥胖和糖代謝異常，影響兒童智力發育并使心腦血管病發病年齡提前。治療OSA有助于降低心腦血管疾病的發病率。

“島葉皮層(insularcortex，Ic)是OSA發病的皮層代表區”這一新概念，是由我國著名的神經生理學家王紹教授最早提出的。本項目申請者在攻讀博士學位時，師從王紹教授，在2003年國家自然科學基金(項目批準號：30270502)資助下，以這一概念為理論基礎，建立了OSA動物模型。在該模型中，我們采用電刺激大鼠島葉皮層，動物韁核(habenular，Hb)神經元放電增多，并出現呼吸紊亂和呼吸暫停、頦舌肌肌電降低、動脈血pH值降低、酸中毒等。在動物上述變化出現時取腦干(中縫核所在腦區)檢測5-HT，發現腦干神經元細胞內5-HT顯著降低。這些變化符合OSA患者的病理生理學改變，工作得到了國內外同行的認可。

Oades等的研究表明，中腦邊緣環路(mesolimbic)是連接和調整前腦——邊緣系統與中樞自律網絡神經元活動的重要神經通路，該環路的中樞核團包括島葉皮層、韁核(habenularnucleus)及中縫核等神經結構，涉及個體生存機制，與機體內環境的穩定關系密切，OSA患者的呼吸紊亂指數和夜間最低氧飽和度，與上氣道最大塌陷度及舌咽矢/橫徑比值密切相關，即氣道塌陷度(順應性)越大，睡眠呼吸紊亂越嚴重，動脈血氧飽和度越低。研究顯示，上氣道最大塌陷度及舌咽矢/橫徑比值與中樞神經系統呼吸驅動力以及頦舌肌(genioglossus，GG)功能變化密切相關。GG是最主要的咽舒張肌，當頦舌肌收縮功能減弱時，咽腔塌陷或完全閉塞，出現打鼾或呼吸暫停。間歇缺氧的OSA動物模型顯示，頦舌肌電活動水平明顯降低。

在外周組織，5-HT是一種強血管收縮劑和平滑肌收縮刺激劑。它必須通過相應受體的介導才能產生作用，其受體分型復雜，根據目前分子生物學和藥理學的研究結果顯示，人類5-HT受體至少存在7種類型，這7種類型又可進一步分為若干亞型。5-HT通過激動不同的5-HT受體類型，可具有不同作用。隨著人們對于OSA研究的深入，5-HT在OSA發病中的作用越來越受到人們的關注：GG受第十二對腦神經——舌下神經支配，神經遞質是五羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)。但是，5-HT在韁核生理功能中發揮的作用則很少有人關注。

體內5-HT主要來源于腦干中縫核群(nucleusraphemagnus)，韁核是中縫核的上級神經中樞。中縫核活動水平受韁核活動的影響，后者通過持續的抑制作用，調節中縫核5-HT釋放。中樞神經系統中5-HT減少時，通過神經元軸突運往舌下神經節突觸前間隙的5-HT濃度降低，可導致頦舌肌收縮減弱、咽腔狹窄是OSA發病的主要原因。在5-HT多種亞型中，2A、2C型對GG的影響最明顯，作用時間最長。

呼吸運動同時接受腦干自主神經中樞和大腦皮層隨意信號的控制。影像學研究發現，OSA病人大腦皮層的功能核磁(fMRI)信號在前島葉處發生明顯異常變化。損毀大鼠島葉皮層可以減輕大鼠的呼吸困難，說明呼吸困難的產生與島葉皮層的活動密切相關，進一步支持“島葉皮層是OSA皮層代表區”的理論。故直接刺激動物島葉皮層，觀察對呼吸運動及與呼吸有關指標的影響，是探索OSA發病機制的合理選擇。

我們依據上述理論，對大鼠的島葉皮層實施電刺激興奮島葉神經元，引起動物呼吸紊亂、呼吸暫停、GG電活動降低、中樞5-HT減少、動脈血pH降低等，成功制作了OSA動物模型，也印證了上述影像學和實驗研究結果的正確性。