[發(fā)明專利]吉非替尼在血管損傷處抑制平滑肌細(xì)胞過度增殖和/或促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化藥物中的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410184055.2
• 申請日: 2014-05-04
• 公開（公告）號: CN103961355A
• 公開（公告）日: 2014-08-06
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊軍;楮春;羅健;肖婷;李芳
• 申請（專利權(quán)）人: 楊軍
• 主分類號: A61K31/5377
• 分類號: A61K31/5377;A61P9/14
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 吳貴明

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及心血管治療領(lǐng)域，特別地，涉及一種吉非替尼血管損傷處抑制平滑肌細(xì)胞過度增殖和/或促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

吉非替尼(Gefitinib為4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉)是AstraZeneca公司研發(fā)的一種表皮生長因子(EGFR)酪氨酸激酶類小分子抑制劑抗癌藥物。吉非替尼能明顯抑制EGFR跨膜細(xì)胞表面受體上酪氨酸激酶的自身磷酸化，從而阻止細(xì)胞增殖。2002年首次于口本上市，用于治療不可手術(shù)或者轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的非小細(xì)胞肺癌。吉非替尼是第一個用于實(shí)體瘤治療的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑類靶向抗癌藥物。

在現(xiàn)代社會中，冠心病高且發(fā)病年齡年輕化。目前治療冠心病主要采用經(jīng)皮冠狀動脈成形術(shù)(PCI)，但術(shù)后血栓形成及再狹窄發(fā)生率較高，支架血栓形成后再次心肌梗死發(fā)病率達(dá)60～70％，病死率達(dá)15～45％。對于術(shù)后再狹窄的預(yù)防主要通過藥物支架或球囊進(jìn)行。藥物給藥載體是以支架或球囊等常見血管給藥裝置為載體，將藥物直接或者通過適當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)涂布于載體表面得到的。藥物給藥載體是一個局部藥物釋放系統(tǒng)。以下以藥物涂層支架為例進(jìn)行說明，目前，公知的藥物洗脫支架主要是紫衫醇藥物洗脫支架和雷帕霉素藥物洗脫支架，其涂層中所用藥物都是非選擇性細(xì)胞毒性藥物，現(xiàn)有涂層藥物在抑制內(nèi)膜損傷后平滑肌細(xì)胞過度增殖的同時，也會對參與內(nèi)皮修復(fù)的內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞產(chǎn)生明顯細(xì)胞毒性作用，抑制其遷移，增殖和修復(fù)，故可導(dǎo)致持續(xù)的內(nèi)皮損傷和內(nèi)皮化不全問題。進(jìn)而引起死亡率高達(dá)45％的支架內(nèi)血栓。因此開發(fā)出一種選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增殖，又能促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化的涂層藥物已成為藥物支架發(fā)展的關(guān)鍵。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明目的在于提供一種吉非替尼在血管損傷處抑制平滑肌細(xì)胞過度增殖和/或促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化藥物中的應(yīng)用，以解決現(xiàn)有技術(shù)中選擇性抑制平滑肌細(xì)胞增殖，又能促進(jìn)損傷血管內(nèi)皮化的涂層藥物缺乏的技術(shù)問題。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了吉非替尼在血管損傷處抑制平滑肌細(xì)胞增殖和/或促進(jìn)血管內(nèi)受損上皮組織內(nèi)皮化的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，藥物為損傷血管修復(fù)藥物。

進(jìn)一步地，吉非替尼給藥方式為通過含有吉非替尼藥物涂層的載體將吉非替尼攜帶至血管損傷處直接給藥。

進(jìn)一步地，所述含有吉非替尼藥物涂層的載體上吉非替尼藥物密度為100～140μg/cm²，給藥時間為≤30天。

進(jìn)一步地，載體包括載體本體和藥物涂層，藥物涂層包括：包覆于載體本體表面上的至少一層吉非替尼藥物層和包覆于吉非替尼藥物層最外層的至少一層高分子多聚物層。

進(jìn)一步地，高分子多聚物層為殼聚糖層、PLGA、多聚賴氨酸、明膠層或肝素層，優(yōu)選的高分子多聚物層為肝素層。

進(jìn)一步地，藥物涂層還包括設(shè)置在最內(nèi)層吉非替尼藥物層與載體本體表面之間的至少一層聚合物底層，優(yōu)選聚合物底層為殼聚糖層或肝素層。

進(jìn)一步地，藥物涂層中包括多層吉非替尼藥物層時，任意相鄰兩層吉非替尼藥物層之間設(shè)置有插設(shè)層，插設(shè)層為殼聚糖插設(shè)層或肝素插設(shè)層，或者插設(shè)層同時包括殼聚糖插設(shè)層和肝素層插設(shè)時，且殼聚糖插設(shè)層和肝素插設(shè)層交替設(shè)置在多層吉非替尼藥物層之間。

進(jìn)一步地，當(dāng)藥物載體為支架時，藥物涂層中吉非替尼藥物的層數(shù)為14～16層。優(yōu)選為吉非替尼藥物層數(shù)為15層。

本發(fā)明具有以下有益效果：

本發(fā)明中將吉非替尼用于治療術(shù)后血管內(nèi)再狹窄的發(fā)生，通過研究發(fā)現(xiàn)吉非替尼不僅能抑制血管平滑細(xì)胞過度增殖，有效防止術(shù)后再狹窄的發(fā)生，還能促進(jìn)受損血管內(nèi)皮化減少血栓形成。

除了上面所描述的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)之外，本發(fā)明還有其它的目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。下面將參照圖，對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明。

附圖說明

構(gòu)成本申請的一部分的附圖用來提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，本發(fā)明的示意性實(shí)施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的不當(dāng)限定。在附圖中：

圖1是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的含吉非替尼的涂層支架的局部橫剖面示意圖；

圖2是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的含吉非替尼的涂層支架的局部橫剖面示意圖；

圖3是本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例的含吉非替尼的涂層支架的局部橫剖面示意圖；

圖4吉非替尼和紫杉醇作用于VSMC和EC后Bcl-2蛋白表達(dá)結(jié)果電泳圖；

圖5是吉非替尼、紫杉醇作用于平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞后Bcl-2蛋白的灰度值比較圖；