[發明專利]無堿制備用于生產奈必洛爾的酮中間體的最有效方法

有效

• 申請號: 201410183502.2
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN104844554B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 理查德·羅伯特·多爾;伊利亞·福瑞爾德;格哈德·雅;庫爾特·柯伯樂
• 申請（專利權）人: 柯登制藥國際有限公司
• 主分類號: C07D311/58
• 分類號: C07D311/58
• 代理公司: 北京路浩知識產權代理有限公司 11002
• 代理人: 王朋飛;劉成春

本發明涉及一種無堿制備用于生產奈必洛爾的酮中間體的最有效方法。本發明涉及制備式1的酮的方法，其中X為Cl或Br，尤其是X為Cl，其中Y為F、Cl、Br、I或H，尤其是Y為F，所述方法包括以下步驟：通過使用肽偶聯劑來活化羧酸，使活化的羧酸與丙二酸衍生物偶聯以提供β?酮酯前體，并將所述β?酮酯前體轉化為式1的酮。

技術領域

本發明涉及制備用于合成奈必洛爾(Nebivolol)及其鹽酸鹽所需的例如作為中間體的酮的改進方法。本發明還涉及所述酮，所述酮的用途以及應用所述酮的方法。

背景技術

如US4654362A及其對應的EP0145067A2中所公開的，奈必洛爾((±)-[(S,R,R,R)+(R,S,S,S)-]-a,a’-[亞氨基雙(亞甲基)]雙[6-氟-3,4-二氫-2H-1-苯并-吡喃-2-甲醇])及其藥用活性HCl鹽，是用于治療高血壓的有效的和選擇性的β1腎上腺素能神經阻斷藥(adrenergic blocker)。奈必洛爾*HCl(奈必洛爾鹽酸鹽)用作外消旋酸鹽且其由兩種對映異構體構成：d-奈必洛爾*HCl和l-奈必洛爾*HCl。

已經公開了數種用于制備奈必洛爾鹽酸鹽的合成方法，例如US4654362A(JANSSEN)、EP0334429A1(JANSSEN)、WO2004/041805A1(EGIS)、WO2006/016376A1和WO2007/083318A1(HETERO DRUGS)、WO2006/025070A2(TORRENT)、WO2008/010022A2(CIMEX)、WO2008/064826A2和WO2008/064827A2(ZACH)、WO2009/082913A1、CN101463024A、WO2010/049455(ZACH)和WO2010/089764A1(ZACH)。

每種用于制備奈必洛爾或其藥用活性HCl鹽的方法的挑戰在于其獨特的結構，奈必洛爾含有四個手性中心，理論上可以產生16種同分異構體。實際上，由于對稱平面穿過分子的N原子，使得非對映體的總數減為10個。因此，在已公開的大部分合成方法中，該對稱平面引起類似的逆合成切割(retrosynthetic cut)。這并不奇怪,大部分已報道的方法采用了合適的立體化學的式A(方案1)的6-氟-3,4-二氫-2-環氧乙烷基-2H-1-苯并吡喃基礎材料(building block)與甲縮醛氨(formally ammonia)、被適當保護的伯胺或疊氮化離子的反應。

方案1:用于制備奈必洛爾的基礎材料A

除了其他方法，EP1803715A1中首次報道了式A的環氧化物的合適的前體是氯化醇B，

通常，可以由式C的氯化酮合成氯化醇，

按照已知的方法(參見，例如EP1803715A1和US7650575B2)，式C的氯化酮可以由色原烷羧酸如6-氟-苯并二氫吡喃-2-基-羧酸來制備。

WO2011/091968A1公開了基于對映體純氯化酮和氯化醇的用于合成外消旋奈必洛爾(d-奈必洛爾和l-奈必洛爾的外消旋混合物)以及用于制備單獨的對映體d-奈必洛爾和l-奈必洛爾的高度立體選擇性的方法。

按照基本方案2進行所述合成，

方案2：d-奈必洛爾和l-奈必洛爾的合成；PG是氨保護基