[發明專利]一種有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法

無效

• 申請號: 201410183037.2
• 申請日: 2014-05-04
• 公開（公告）號: CN103922959A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 徐峰;徐國良;徐斌;徐敏
• 申請（專利權）人: 蘇州天馬精細化學品股份有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/10
• 代理公司: 蘇州創元專利商標事務所有限公司 32103
• 代理人: 馬明渡

技術領域

本發明屬于有機合成技術領域，具體涉及一種重要有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法。

背景技術

乙酰氨基丙二酸二乙酯是有機合成的重要中間體，尤其是氨基酸合成中不可缺少的原料。在醫藥上主要用于瑞巴匹特的合成。

化學名稱為：乙酰氨基丙二酸二乙酯；

分子式：C₉H₁₅NO₅；

分子量：217.22；

分子結構式為：

其外觀為白色結晶粉末，熔點為96.2~98.1℃。目前，關于有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的合成方法國內公開的研究報導很少，因此研究乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法具有重要的工業應用價值。

發明內容

本發明的目的在于提供一種產品質量高、收率高的有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法。

為達到上述目的，本發明采用的技術方案是：一種有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

第一步，以水做溶劑，以丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉、醋酸為原料，加入相轉移催化劑反應制得肟基丙二酸二乙酯；所述相轉移催化劑為四丙基溴化銨、四丁基溴化銨或四丁基氯化銨；

第二步，將所述肟基丙二酸二乙酯用有機溶劑萃取，然后蒸餾以除去所述有機溶劑；所述有機溶劑為二氯乙烷、三氯甲烷或乙醚；

第三步，向所述第三步得到的體系中加入醋酸，在40~50℃的條件下，加入鋅粉以進行還原和醋酐酰化；然后減壓脫去溶劑醋酸，用水結晶得到產品乙酰氨基丙二酸二乙酯；所述還原和醋酐酰化的反應溫度為40~50℃，反應時間為1~6.5h；

其中，在所述制備方法中，所述丙二酸二乙酯、亞硝酸鈉、醋酐、鋅粉的用量比例按質量計為丙二酸二乙酯：亞硝酸鈉：醋酐：鋅粉=1:0.6~0.95:1.55~1.96:1.18~1.65。

上述技術方案中的有關內容解釋如下：

1、上述方案中，較佳的方案是所述第三步中結晶的溫度為0~10℃，結晶時間為1~5h。

通過本發明的制備方法得到的產品乙酰氨基丙二酸二乙酯的收率達到80%以上，產品純度高，能耗低，環境污染小，成本低，是實現工業化較理想的生產工藝。

具體實施方式

下面實施例對本發明作進一步描述：

實施例一：一種有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法

在裝有溫度計的500mL的四口燒瓶中，加入水69g，丙二酸二乙酯80g，亞硝酸鈉69g，相轉移催化劑四丁基溴化銨0.3g，開動攪拌器，降溫至5℃，滴加醋酸58.3ml，約1h滴加完。滴加完畢，在30~40℃下反應4h。加入50ml水和300ml二氯甲烷萃取，合并有機相，加入無水硫酸鈉干燥過夜。濾去沉淀，濾液加入1000ml四口瓶中。

在1000ml的四口瓶上加上冷凝管，減壓蒸餾除去溶劑。然后加入130kg乙酸酐，300ml冰醋酸，常溫下緩慢加入110g鋅粉。反應溫度控制在40-50℃之間，加完料，再反應0.5h，趁熱過濾，濾餅用100ml熱醋酸清洗2次。合并濾液，減壓蒸餾，回收醋酸。當燒瓶壁出現晶體時，停止蒸餾。加入150ml水加熱溶解，然后置于冰浴中冷卻，有大量固體析出后1h過濾，濾餅用冷自來水清洗，干燥，得84.2g白色粉狀晶體，GC含量99.36%，熔點96.5~97.5℃。

實施例二：一種有機合成中間體乙酰氨基丙二酸二乙酯的制備方法

向裝有尾氣吸收系統的1000L的搪瓷反應釜中，加入水200kg，開啟攪拌，依次加入丙二酸二乙酯160kg，亞硝酸鈉140kg，相轉移催化劑四丁基溴化銨1kg，降溫至5℃，滴加醋酸120L，約3h滴加完。滴加完畢，在35~40℃下反應4h。加入60kg水和二氯甲烷萃取2次，每次300L二氯乙烷，有機相合并用無水硫酸鈉干燥6小時。

干燥結束過濾，濾液加入2000L搪瓷反應釜中，減壓蒸餾除去溶劑。然后加入260kg乙酸酐，600kg醋酸，常溫下緩慢加入220kg鋅粉。反應溫度控制在45~50℃之間，加完料，再反應2h，趁熱過濾，濾餅用熱醋酸各100kg漂洗2次。合并濾液，減壓蒸餾，回收醋酸。當出料管無醋酸采出時，停止蒸餾。加入350kg水加熱溶解，然后冷卻至5℃，保溫結晶30~45min，過濾，濾餅用冷去離子水漂洗，然后干燥，得169.3kg白色粉狀晶體，收率80.1%，GC含量99.52%，熔點96.8~97.6℃。

上述實施例只為說明本發明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發明的內容并據以實施，并不能以此限制本發明的保護范圍。凡根據本發明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發明的保護范圍之內。