[發(fā)明專利]一種氯化磷酰膽堿鈣鹽四水合物的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410183015.6
• 申請日: 2014-05-04
• 公開（公告）號: CN103936785A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 蔣勇;錢超;黃兵;徐敏
• 申請（專利權(quán)）人: 蘇州天馬精細化學(xué)品股份有限公司
• 主分類號: C07F9/09
• 分類號: C07F9/09;C01B25/32
• 代理公司: 蘇州創(chuàng)元專利商標事務(wù)所有限公司 32103
• 代理人: 馬明渡

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種氯化磷酰膽堿鈣鹽四水合物的制備方法。

背景技術(shù)

氯化磷酰膽堿鈣鹽（英文全稱：Phosphoryl?Choline?Chloride?Calcicam?Salt）是構(gòu)成生物體內(nèi)磷脂及卵磷脂的重要組成，是制備胞嘧啶核苷二磷酸膽堿（英文簡稱CDPC）的核心原料，其結(jié)構(gòu)式如下：

根據(jù)結(jié)晶水的不一樣，存在三種結(jié)構(gòu)，一種不含結(jié)晶水，一種含一分子結(jié)晶水，一種含四分子結(jié)晶水；通常情況下，用于醫(yī)藥原料藥和中間體用途的是含四分子結(jié)晶水的氯化磷酰膽堿鈣鹽。氯化磷酰膽堿鈣鹽四水合物產(chǎn)品的質(zhì)量規(guī)格通常如下所示：

外觀白色結(jié)晶性粉末含水量19.0~23.0%pH（1克溶于100ml水）7.0~8.5滴定含量（干基）97.0%~102.0%含氯量10.0%~11.5%含鈣量11.5%~13.0%含磷量8.6~10.0%

氯化磷酰膽堿鈣鹽的合成，諸多文獻均是從氯化膽堿為起始原料，與不同的磷酰化試劑反應(yīng)得到氯化磷酰膽堿，然后再與無機鈣鹽反應(yīng)轉(zhuǎn)化成氯化磷酰膽堿鈣鹽，依據(jù)不同的結(jié)晶工藝和干燥溫度，可以得到三種不同結(jié)晶水結(jié)構(gòu)中的一種。

文獻JP?113924(A)使用磷酸二氫銨做磷酰化試劑，合成中用到醋酸做縮合劑，導(dǎo)致原料成本較高，廢水很難處理。?????文獻JP?026893使用三氯氧磷作為磷酰化試劑，但是反應(yīng)過程中有大量的氯化氫酸性氣體放出，在設(shè)備與控制方面需要添置額外的措施，并且不利于環(huán)保。?????文獻CN?102584891使用多聚磷酸做磷酰化試劑以及使用氯化膽堿水溶液做起始原料，反應(yīng)過程會存在高能耗和高三廢的問題。?????文獻日本特開昭?JP62-113924等使用磷酸做反應(yīng)試劑，但是所用的物料比例、反應(yīng)溫度、時間以及后處理工藝有很多地方需要改進和革新，同時也存在三廢和能耗大，產(chǎn)品質(zhì)量波動大的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種氯化磷酰膽堿鈣鹽四水合物的制備方法，其目的在于解決目前氯化磷酰膽堿鈣鹽的制備方法中存在的產(chǎn)品中雜質(zhì)較多以及產(chǎn)生大量廢水、廢氣、固體廢物等的問題。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種氯化磷酰膽堿鈣鹽四水合物的制備方法，其特征在于：所述制備方法由以下步驟組成：

第一步，將無水氯化膽堿與正磷酸配成滴加溶液，再將所述滴加溶液滴加到130℃~180℃的含有正磷酸的反應(yīng)釜中，攪拌并發(fā)生反應(yīng)，滴加結(jié)束后繼續(xù)控制反應(yīng)溫度在130℃~180℃之間，反應(yīng)終點以無水蒸出為準，反應(yīng)結(jié)束后得到氯化磷酰膽堿反應(yīng)液；

其中，所述滴加溶液中無水氯化膽堿與正磷酸的質(zhì)量比為2:1~1:2；所述滴加溶液與反應(yīng)釜中的正磷酸的質(zhì)量比為1:2~2:1；

第二步，將所述氯化磷酰膽堿反應(yīng)液的溫度降至10℃~50℃，然后向其加入水，混合均勻后，再加入氯化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣，中和到水溶液的pH在5~10，中和反應(yīng)后產(chǎn)生磷酸氫鈣和磷酸二氫鈣固體混合物，過濾；其中，所述氯化鈣、碳酸鈣、氫氧化鈣與所述無水氯化膽堿的質(zhì)量比為0.3~0.8：1.0~2.0：0.4~2.0：1；