[發明專利]聚合物、光響應膠束、光響應載藥膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 201410182216.4
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN103951766A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 蔡林濤;潘正銀;李文軍
• 申請（專利權）人: 深圳先進技術研究院
• 主分類號: C08B37/08
• 分類號: C08B37/08;A61K41/00;A61K9/107;A61K47/36;A61K45/00;A61P35/00;A61K31/704
• 代理公司: 廣州三環專利代理有限公司 44202
• 代理人: 郝傳鑫;熊永強

技術領域

本發明屬于納米醫學領域，尤其涉及一種聚合物、光響應膠束、光響應載藥膠束及其制備方法。

背景技術

隨著納米生物技術的發展，智能響應型的納米載藥膠束越來越受到人們的重視，智能響應型的納米載藥膠束作為一種新型藥物載體已經廣泛應用到靶向載藥領域，并且具有較好的發展前景。智能響應型的納米載藥膠束將藥物選擇性傳遞到特定的靶點后，被化學信號、溫度、pH、光刺激等“觸發器”激發后，能響應性地釋放被負載藥物，這種納米載體可分為主動靶向傳遞系統和被動靶向傳遞系統；其中，主動靶向傳遞系統因其靶向性較強、毒副作用小等優點，越來越受到醫藥界的重視。

透明質酸(hyaluronic?acid?hyalumnan,HA)是一種高分子聚合物，是由單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級直鏈粘多糖，具有水溶性好，生物可降解，生物相容性好，無毒，無免疫原性，容易進行化學修飾等諸多優勢，目前研究采用高分子量透明質酸作為主動靶向因子，與腫瘤細胞表面過表達的CD44受體特異性結合，介導藥物入胞，在細胞內釋放藥物。

目前應用較為廣泛的智能響應型的納米載藥膠束為pH敏感型和氧化還原敏感型，這兩種載藥膠束都能在特定的位置和時間快速的釋放內容物，但是pH和氧化還原敏感型藥物輸送系統(DDS)需要特定的化學環境，而這種化學環境分為兩種，一種是生物體自身能夠提供的環境，這種情況下可控性較低，而另一種則需要通過外部的調節來實現，這種外部的侵入勢必要涉及到生物相容性，生物可降解性和生物毒性等問題。

因此，研究一種生物相容性好、安全無毒、靶向遞送的納米載藥膠束，對于醫學臨床應用至關重要。

發明內容

為了解決上述問題，本發明提供了一種聚合物、光響應膠束、光響應載藥膠束及其制備方法，本發明提供的光響應膠束的生物相容性好、可生物降解、光響應靶向遞送，適用于醫學臨床方面。

第一方面，本發明提供了一種聚合物，所述聚合物具有式(Ⅰ)所示的結構：

其中，n為聚合度，n為25～500之間的整數；x，y，z為相對摩爾數，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。

由于聚合物的主鏈很長，含有很多單體，所以所述聚合物中疏水基所占的摩爾比即使很小，也可以實現藥物的包載和控制釋放。

優選地，0.8≤x/(x+y+z)＜1。

優選地，0.3≤z/(y+z)≤0.8。

第二方面，本發明提供了一種具有式(Ⅰ)結構的聚合物的制備方法，包括以下步驟：

(1)采用己二酰肼(ADH)在酸性水溶液中對透明質酸(HA)進行化學修飾，得到具有式(Ⅱ)結構的透明質酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)：

其中，n為聚合度，n為25～500之間的整數；x，y+z為相對摩爾數，0.5≤x/(x+y+z)＜1；

(2)取鄰硝基芐醇和丁二酸酐在室溫下反應得到具有式(Ⅲ)結構的鄰硝基芐醇衍生物(NBS)，然后所述鄰硝基芐醇衍生物進行活化反應，得到羧基被活化后的鄰硝基芐醇衍生物:

(3)將步驟(1)所述透明質酸接枝己二酰肼聚合物(HA-ADH)溶解，向其中加入步驟(2)所述羧基被活化后的鄰硝基芐醇衍生物于室溫下進行反應，待反應結束后，將反應后的溶液透析處理，凍干處理，得到具有式(Ⅰ)結構的聚合物:

其中，n為聚合度，n為25～500之間的整數；x，y，z為相對摩爾數，0.5≤x/(x+y+z)＜1，0.1≤z/(y+z)≤1。

優選地，步驟(1)中所述采用己二酰肼在酸性水溶液中對透明質酸進行化學修飾的方法如下：將所述己二酰肼加入透明質酸的水溶液中后，將水溶液的pH值調至4.5～4.8，加入縮合劑，保持pH值為4.5～4.8，使得所述己二酰肼與透明質酸進行縮合反應。所述透明質酸中的羧基與己二酰肼、縮合劑的摩爾比為1：(4～6)：(0.4～0.6)；所述縮合劑為碳二亞胺。

所述透明質酸的單體結構為透明質酸與己二酰肼的反應為羧基與氨基之間發生的酰胺反應，每個透明質酸的單體中只含有一個羧基，所以透明質酸中羧基的摩爾量為透明質酸中單體的摩爾量。為了計算方便，行業內普遍將透明質酸單體的分子量以400計，本發明中也以400作為透明質酸單體的分子量進行相關運算。

優選地，所述碳二亞胺為二環己基碳二亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)中的一種。