[發(fā)明專利]一種制備S或R型光學(xué)異構(gòu)體3?氨基?3?苯基丙酸的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410181275.X
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN104003890B
• 公開（公告）日: 2017-11-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 沈洪明
• 申請（專利權(quán)）人: 上?？蹈Ｙ悹栣t(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07C229/34
• 分類號: C07C229/34;C07C227/34
• 代理公司: 上海精晟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司31253
• 代理人: 胡志強(qiáng)

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)領(lǐng)域，尤其涉及一種制備S或R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸的方法。

背景技術(shù)

光學(xué)活性異構(gòu)體S型光學(xué)活性異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸是合成抗抑郁藥物達(dá)泊西汀重要中間體R型光學(xué)活性異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸也是合成多種藥物的重要中間體。之前報道的拆分方法主要通過酶法合成，化學(xué)拆分必須通過改變結(jié)構(gòu)或衍生物后進(jìn)行拆分再返回其構(gòu)型工藝路低長，所用試劑價格昂貴不易得、成本高、三廢多、產(chǎn)率低、工藝要求高不易工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種成本低、三廢少、產(chǎn)率高、工藝要求低的制備S或R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸的方法。

為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的技術(shù)方案是：一種制備S或R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸的方法，其中R或S表示手性中心構(gòu)型，包括以下步驟：

1)S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽的制備

將外消旋體3-氨基-3-苯基丙酸與手性試劑加入到水、乙酸、乙醇溶劑中加溫到50-80℃反應(yīng)10-30分鐘，之后冷卻至5-20℃，加入手性誘導(dǎo)試劑放置結(jié)晶，過濾得到S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽；

2)游離水解

將S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽經(jīng)過酸或堿游離水解后過濾得到所述S或R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述手性試劑包括光學(xué)活性的樟腦磺酸，溴樟腦磺酸，氯樟腦磺酸。

S型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽的制備：

在250ml反應(yīng)瓶中加入外消旋3氨基-3-苯基丙酸：水、乙酸、乙醇、樟腦磺酸加溫50-80℃反應(yīng)10-30分鐘，冷卻到5-20℃加入手性誘導(dǎo)試劑放置結(jié)晶，過濾得到S型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽。

R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽的制備：

在250ml反應(yīng)瓶中加入外消旋3氨基-3-苯基丙酸、水、乙酸、乙醇、溴樟腦磺酸，加溫50-80℃反應(yīng)10-30分鐘冷卻到5-20℃加入手性誘導(dǎo)試劑放置過濾得到R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸復(fù)鹽。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述手性試劑與所述外消旋體的摩爾比為0.5～1.5:1。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述手性誘導(dǎo)試劑包括樟腦磺酸·鄰氯苯甘酸鹽、溴樟腦磺酸羥基苯甘氨酸鹽、氯樟腦磺酸氨基苯基丙酸鹽。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述手性誘導(dǎo)試劑與所述外消旋體摩爾比為0.001～0.005：1。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述步驟2)中的游離水解包括S型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽游離水解和R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽游離水解。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述S型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽游離水解為將S型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽加入，并在攪拌下用質(zhì)量濃度為10％的氨水調(diào)節(jié)PH為7-8，在10℃下冷卻放置5小時，過濾得S型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸。

作為優(yōu)選的技術(shù)方案，所述R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽游離水解為將R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽加入，并在攪拌下用質(zhì)量濃度為10％的氨水調(diào)節(jié)PH為9-10，過濾濾液用質(zhì)量濃度10％的鹽酸回調(diào)PH至2-3，用二氯甲烷提取，無小硫酸鎂干燥，5-10℃下濃縮冷卻，過濾得到所述R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸。

所述S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸為藥物中間體達(dá)泊西汀或類似藥物的合成中應(yīng)用。

由于采用了上述技術(shù)方案，一種制備S或R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸的方法，其中R或S表示手性中心構(gòu)型，包括步驟1)S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽的制備；將外消旋體3-氨基-3-苯基丙酸與手性試劑加入到水、乙酸、乙醇溶劑中加溫到50-80℃反應(yīng)10-30分鐘，之后冷卻至5-20℃，加入手性誘導(dǎo)試劑放置結(jié)晶，過濾得到S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽；2)游離水解；將S或R型光學(xué)異構(gòu)體3氨基-3-苯基丙酸樟腦磺酸復(fù)鹽經(jīng)過酸或堿游離水解后過濾得到所述S或R型光學(xué)異構(gòu)體3-氨基-3-苯基丙酸，所用原料及拆分試劑價廉易得，手性誘導(dǎo)體可以反復(fù)使用，三廢少，而且三藝大大簡化，可同時得到S或R型光學(xué)異構(gòu)體化合物、成本低、適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式