[發明專利]一種咪唑并吡啶化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410181135.2
• 申請日: 2014-04-30
• 公開（公告）號: CN105017245B
• 公開（公告）日: 2017-01-18
• 發明（設計）人: 胡文浩;席建備;馬明亮;呂思瑩;王文科;章雄文;方艷芬
• 申請（專利權）人: 華東師范大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/625;A61P35/00
• 代理公司: 上海麥其知識產權代理事務所(普通合伙)31257
• 代理人: 董紅曼

技術領域

本發明屬于醫藥合成化工技術領域，具體涉及一種具有抗癌活性的咪唑并吡啶的骨架結構的化合物及其合成和應用。

背景技術

世界衛生組織及其下屬的癌癥研究機構(IARC)2012年發布研究報告稱，全球約診斷1400萬例新增癌癥病例。全球的一半新發癌癥病例發生在亞洲，其中大部分發生在中國[http：//china.caixin.com/2014-02-08/100636253.html？cx_from＝news.baidu.com]。據報告估計，20年后，全球每年新發癌癥病例將增長至2200萬例。與此同時，癌癥致死人數將從目前每年約820萬人增長至每年約1300萬人。從本質上說，腫瘤是由于某些基因的突變引起的，目前的研究表明NEK2(NIMA相關激，絲氨酸/蘇氨酸激酶)，是一種新發現的引起腫瘤發生的相關基因。在正常的細胞中，NEK2確保有絲分裂過程中染色體的正常分離。然而，如果NEK2異常表達，會誘導細胞中心體過早分離，從而致使染色體異常，染色體異常可產生癌細胞，繼而會導致腫瘤的發生。在臨床研究中發現，在細胞的分裂周期中，高活性的NEK2可以導致藥物外排蛋白酶(ABC，ATP-binding?cassette)活性的增加，增加藥物的快速排出，從而導致惡性腫瘤(癌癥)的化學耐藥性。在乳腺癌，肝癌，前列腺癌，子宮頸癌，胰腺癌等癌癥中，都存在NEK2異常表達，異常的NEK2活性會引起錯誤、有害的細胞有絲分裂，從而導致腫瘤的產生、惡化。

此外，體內、體外實驗表明，NEK2基因敲除能有效阻止陽性癌癥(良性腫瘤)的增生；降低NEK2表達，可以使已經對紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、硼替佐米(bortezomib)產生耐藥性的腫瘤重新對藥物敏感；臨床研究表明，可以通過重啟PPl/AKT調節系統降低AKT的活性來抑制NEK2。通過阻斷異常NEK2的表達，可以提高藥物的抗腫瘤活性，增強腫瘤化療的敏感性，并降低腫瘤的耐藥性，這就決定了NEK2基因是致癌基因的一個關鍵基因，也就是說，NEK2是一個關鍵的腫瘤藥物靶標基，抑制NEK2基因表達異常，是一個有效抑制腫瘤發生的有效手段因。

至目前以NEK2作為治療腫瘤靶標的藥物研發工作非常之少，尚未見專利，僅見文獻報道三種骨架結構的NEK2抑制劑[J.Med.Chem.，2010，53，7682-7698；J.Med.Chem.，2011，54，1626-1639；J.Med.Chem.，2012，55，3228-3241；J.Med.Chem.，2011，54，4133-4146]。因此，設計合成新型NEK2小分子抑制劑對由NEK2基因異常引起的腫瘤的潛在治療效果顯得尤為必要，以便發現抗腫瘤廣、活性較好的可以用于臨床前試驗的先導化合物，為開發具有我國自主知識產權的癌癥治療藥物打下堅實基礎。

發明內容

本發明目的之一是，提供一種咪唑并吡啶化合物，其結構如式(1)所示，

本發明式(1)咪唑并吡啶化合物是一種具有抗癌活性的咪唑并吡啶的骨架結構的化合物。

本發明還提供了一種咪唑并吡啶化合物的制備方法，以2-氨基-4-羥基吡啶、4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯、二甲基乙醇胺、2-(三氟甲基)苯基乙醇等為原料，以堿、金屬催化劑等為催化劑，以有機溶劑為溶劑，在冰浴、室溫以及加熱等條件下，經過多步反應，柱層析提純，制備得到所述式(1)咪唑并吡啶化合物。

本發明制備方法包括以下步驟：

(1)片段I的合成：

以2-氨基-4-羥基吡啶、氯乙醛、二甲基乙醇胺、吡唑硼酸酯等為原料，在有機試劑溶液中，在堿、金屬催化劑、偶聯試劑、碘化試劑的作用下，可以合成得到片段I。

(2)片段II的合成：

以4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯、2-(三氟甲基)苯基乙醇、頻哪醇酯等為原料，以有機溶劑為溶劑，在堿、金屬催化劑以及偶聯試劑等的作用下，可以得到片段II。

(3)式(1)咪唑并吡啶化合物的合成：

以片段I和II為基本原料，以有DMF和水為溶劑，在堿、金屬催化劑、氨氣以及加熱的情況下，可以得到目標化合物式(1)咪唑并吡啶化合物。

本發明制備方法的反應過程及反應式為：