[發(fā)明專利]一種咪唑并吡啶化合物及其制備方法和應用有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201410181135.2 | 申請日： | 2014-04-30 |
| 公開（公告）號： | CN105017245B | 公開（公告）日： | 2017-01-18 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 胡文浩;席建備;馬明亮;呂思瑩;王文科;章雄文;方艷芬 | 申請（專利權(quán)）人： | 華東師范大學 |
| 主分類號： | C07D471/04 | 分類號： | C07D471/04;A61K31/625;A61P35/00 |
| 代理公司： | 上海麥其知識產(chǎn)權(quán)代理事務所(普通合伙)31257 | 代理人： | 董紅曼 |
| 地址： | 200062 上*** | 國省代碼： | 上海;31 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 一種 咪唑 吡啶 化合物 及其 制備 方法 應用 | ||
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于醫(yī)藥合成化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗癌活性的咪唑并吡啶的骨架結(jié)構(gòu)的化合物及其合成和應用。
背景技術(shù)
世界衛(wèi)生組織及其下屬的癌癥研究機構(gòu)(IARC)2012年發(fā)布研究報告稱，全球約診斷1400萬例新增癌癥病例。全球的一半新發(fā)癌癥病例發(fā)生在亞洲，其中大部分發(fā)生在中國[http：//china.caixin.com/2014-02-08/100636253.html？cx_from＝news.baidu.com]。據(jù)報告估計，20年后，全球每年新發(fā)癌癥病例將增長至2200萬例。與此同時，癌癥致死人數(shù)將從目前每年約820萬人增長至每年約1300萬人。從本質(zhì)上說，腫瘤是由于某些基因的突變引起的，目前的研究表明NEK2(NIMA相關(guān)激，絲氨酸/蘇氨酸激酶)，是一種新發(fā)現(xiàn)的引起腫瘤發(fā)生的相關(guān)基因。在正常的細胞中，NEK2確保有絲分裂過程中染色體的正常分離。然而，如果NEK2異常表達，會誘導細胞中心體過早分離，從而致使染色體異常，染色體異?？僧a(chǎn)生癌細胞，繼而會導致腫瘤的發(fā)生。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，在細胞的分裂周期中，高活性的NEK2可以導致藥物外排蛋白酶(ABC，ATP-binding?cassette)活性的增加，增加藥物的快速排出，從而導致惡性腫瘤(癌癥)的化學耐藥性。在乳腺癌，肝癌，前列腺癌，子宮頸癌，胰腺癌等癌癥中，都存在NEK2異常表達，異常的NEK2活性會引起錯誤、有害的細胞有絲分裂，從而導致腫瘤的產(chǎn)生、惡化。
此外，體內(nèi)、體外實驗表明，NEK2基因敲除能有效阻止陽性癌癥(良性腫瘤)的增生；降低NEK2表達，可以使已經(jīng)對紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、硼替佐米(bortezomib)產(chǎn)生耐藥性的腫瘤重新對藥物敏感；臨床研究表明，可以通過重啟PPl/AKT調(diào)節(jié)系統(tǒng)降低AKT的活性來抑制NEK2。通過阻斷異常NEK2的表達，可以提高藥物的抗腫瘤活性，增強腫瘤化療的敏感性，并降低腫瘤的耐藥性，這就決定了NEK2基因是致癌基因的一個關(guān)鍵基因，也就是說，NEK2是一個關(guān)鍵的腫瘤藥物靶標基，抑制NEK2基因表達異常，是一個有效抑制腫瘤發(fā)生的有效手段因。
至目前以NEK2作為治療腫瘤靶標的藥物研發(fā)工作非常之少，尚未見專利，僅見文獻報道三種骨架結(jié)構(gòu)的NEK2抑制劑[J.Med.Chem.，2010，53，7682-7698；J.Med.Chem.，2011，54，1626-1639；J.Med.Chem.，2012，55，3228-3241；J.Med.Chem.，2011，54，4133-4146]。因此，設(shè)計合成新型NEK2小分子抑制劑對由NEK2基因異常引起的腫瘤的潛在治療效果顯得尤為必要，以便發(fā)現(xiàn)抗腫瘤廣、活性較好的可以用于臨床前試驗的先導化合物，為開發(fā)具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的癌癥治療藥物打下堅實基礎(chǔ)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的之一是，提供一種咪唑并吡啶化合物，其結(jié)構(gòu)如式(1)所示，
本發(fā)明式(1)咪唑并吡啶化合物是一種具有抗癌活性的咪唑并吡啶的骨架結(jié)構(gòu)的化合物。
本發(fā)明還提供了一種咪唑并吡啶化合物的制備方法，以2-氨基-4-羥基吡啶、4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯、二甲基乙醇胺、2-(三氟甲基)苯基乙醇等為原料，以堿、金屬催化劑等為催化劑，以有機溶劑為溶劑，在冰浴、室溫以及加熱等條件下，經(jīng)過多步反應，柱層析提純，制備得到所述式(1)咪唑并吡啶化合物。
本發(fā)明制備方法包括以下步驟：
(1)片段I的合成：
以2-氨基-4-羥基吡啶、氯乙醛、二甲基乙醇胺、吡唑硼酸酯等為原料，在有機試劑溶液中，在堿、金屬催化劑、偶聯(lián)試劑、碘化試劑的作用下，可以合成得到片段I。
(2)片段II的合成：
以4-溴-2-羥基苯甲酸甲酯、2-(三氟甲基)苯基乙醇、頻哪醇酯等為原料，以有機溶劑為溶劑，在堿、金屬催化劑以及偶聯(lián)試劑等的作用下，可以得到片段II。
(3)式(1)咪唑并吡啶化合物的合成：
以片段I和II為基本原料，以有DMF和水為溶劑，在堿、金屬催化劑、氨氣以及加熱的情況下，可以得到目標化合物式(1)咪唑并吡啶化合物。
本發(fā)明制備方法的反應過程及反應式為：
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