[發(fā)明專利]雙酰胺類化合物及其制備方法和用途

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410176961.8
• 申請日: 2014-04-29
• 公開（公告）號(hào): CN104098543A
• 公開（公告）日: 2014-10-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉登科;穆帥;劉穎;岳南;牛端;劉昌孝
• 申請（專利權(quán)）人: 天津藥物研究院
• 主分類號(hào): C07D401/04
• 分類號(hào): C07D401/04;A61K31/454;A61P9/12;A61P15/00;A61P15/06;A61P25/24;A61P25/00;A61P1/16;A61P9/04;A61P7/02
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類雙酰胺類化合物、其制備方法和在醫(yī)藥領(lǐng)域的用途。

背景技術(shù)

精氨酸加壓素(arginine?vasopressin,AVP),又叫抗利尿激素、血管加壓素、是腦垂體分泌的一種肽類激素，經(jīng)受體-G蛋白-第二信使途徑，調(diào)節(jié)機(jī)體體液平衡等多種功能。AVP在調(diào)節(jié)人體游離水的重吸收、體液的等滲濃度、血液容積、血壓、細(xì)胞收縮、細(xì)胞增殖和腎上腺皮質(zhì)激素的分泌等方面扮演著重要角色。

精氨酸加壓素通過與加壓素受體結(jié)合發(fā)揮各種生理作用。加壓素受體可分為V1a、V1b和V2三種亞型。V1a受體分布在血管平滑肌、肌細(xì)胞和血小板，參與血管收縮、血小板聚集和肝糖元分解；V1b受體分布在腦垂體前葉，調(diào)控腎上腺皮質(zhì)激素的分泌；V2受體主要分布在腎臟的腎集合小管，調(diào)控游離水的重吸收。抑制精氨酸加壓素受體，可產(chǎn)生一系列生理作用。

研究表明，精氨酸加壓素受體拮抗劑在預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥中有積極作用。苯并氮雜卓類化合物考尼伐坦、托伐普坦等的開發(fā)已經(jīng)成為上述疾病治療藥物研發(fā)的熱點(diǎn)方向。這類化合物具有對精氨酸加壓素受體的拮抗活性，并因此可應(yīng)用于治療上述疾病。

作為上述疾病的治療藥物，苯并氮雜卓類化合物無論是在活性、副作用方面還是物化特性方面都還存在一定的不足。本發(fā)明提出一類具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物，具有精氨酸加壓素拮抗作用，對上述疾病的治療和預(yù)防有著積極作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一類具有兩個(gè)酰胺鍵的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。

本發(fā)明的另一目的是提供該類化合物的制備方法。

本發(fā)明的又一目的是提供該類化合物的醫(yī)藥用途，這類化合物通常具有精氨酸加壓素受體拮抗活性，可用于預(yù)防或治療高血壓，雷氏綜合癥，痛經(jīng)，早產(chǎn)，促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素分泌紊亂，腎上腺增生，抑郁癥，慢性充血性心力衰竭，肝硬化，抗利尿激素分泌紊亂綜合癥或慢性心力衰竭、肝硬化以及抗利尿激素分泌紊亂引起的低鈉血癥等疾病。

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開以該類化合物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。

現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述。

本發(fā)明具體涉及具有式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，

R₁和R₂同為或者各自獨(dú)立為氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意帶有低級(jí)烷基取代基的氨基；例如：氫，氟，氯，溴，碘，羥基，甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，環(huán)丙基，環(huán)丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；

R₃為低級(jí)烷基、鹵素或者羥基取代的低級(jí)烷基或基團(tuán)；例如:甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，環(huán)丙基，環(huán)丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基以及等；

其中R₄為氫原子、鹵素原子、羥基、低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意帶有低級(jí)烷基取代基的氨基，例如：氫，氟，氯，溴，碘，羥基，甲基，乙基，丙基，正丁基，異丙基，異丁基，叔丁基，烯丙基，3-丁烯基，環(huán)丙基，環(huán)丙甲基，一氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，3-氟丙基，氯甲基，溴甲基，4-溴丁基，3-氯丁基，氨基，硝基，甲氧基，乙氧基，甲氨基，二甲氨基，二乙胺基等；R₄對苯環(huán)的取代可以為單取代或者多取代；

優(yōu)選的，

R₁和R₂同為或者各自獨(dú)立為氫原子、鹵素、C1-C4低級(jí)烷基或鹵素取代的低級(jí)烷基；

R₃為C1-C6低級(jí)烷基、鹵素或者羥基取代的低級(jí)烷基或基團(tuán)；

其中R₄為氫原子、鹵素原子、羥基、C1-C4低級(jí)烷基、鹵素取代的低級(jí)烷基、氨基、硝基、烷氧基或可任意帶有低級(jí)烷基取代基的氨基；R₄對苯環(huán)的取代優(yōu)先為單取代或者二取代；