[發明專利]豆腐果苷衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410175835.0
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN103951716A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 尹述凡;蔣麗娟;黎勇;袁麗
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07H15/26
• 分類號: C07H15/26;C07H1/00;A61K31/7056;A61P35/00
• 代理公司: 成都高遠知識產權代理事務所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;杜朗宇

技術領域

本發明涉及豆腐果苷衍生物及其制備方法和用途。

背景技術

中草藥是天然藥物的重要組成，且更具有自己的特色，與中醫(TCM)一起構成了中國民族文化的瑰寶。豆腐果苷，又名豆腐果甙和神衰果素等，化學名4-甲酰苯基-β-D-吡喃阿洛糖苷(4-formylphenl-β-D-allopyranoside)，它是從我國云南山龍眼科植物蘿卜樹(Helicia?Nilagirica?Beed)的果實中分離出的有效成分，白色粉末，溶于溫水、熱的甲醇、乙醇溶液和稀NaOH溶液，在中性或堿性條件下穩定性較好。對豆腐果苷提取工藝考察表明，豆腐果苷用水提醇沉法收率較高，且工藝流程較簡單，成本低。豆腐果苷是一種安全有效的催眠鎮靜藥，連續服用，未發現中毒或其它副反應，且藥效恒定。(參見陳華鳳等人,豆腐果苷-吡唑啉衍生物的合成及鎮靜活性研究[J].有機化學，2011，31(2)：231-234)

由于豆腐果苷具有良好的生物活性和安全性，因此，以豆腐果苷為先導化合物，對其進行結構修飾和改造將是一項具有重要意義的工作，期望能夠擴展豆腐果苷的醫藥用途，或者制備出藥理活性更強、生物利用度更高的新化合物。

發明內容

本發明的目的在于提供一種豆腐果苷衍生物及其制備方法和用途。

本發明提供了如式(I)所示的化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑合物，其結構如下：

其中，R1為C1-C4的鏈烷基、C5～7的環烷基或者-(CH₂)_n-Ph，n＝1～3；

R2為-COOR4，其中R4為H或C1-C4的鏈烷基；

R3為羥基或者乙酰氧基。

進一步地，所述R1為C1-C4的鏈烷基、環己基或者芐基；R2為甲酸基或者甲酸甲酯基。

更進一步地，所述R1為丁基或環己基，R2為甲酸基或甲酸甲酯基，R3為羥基或乙酰氧基。

優選地，所述R1為丁基，R2為甲酸基；R3為乙酰氧基；

或者，所述R1為環己基，R2為甲酸甲酯基；R3為羥基。

進一步優選地，所述丁基為異丁基。

本發明還提供了上述化合物的制備方法，它包括以下步驟：

(a)將豆腐果苷和乙酸酐反應，得到產物留作下一步的反應物；

(b)將步驟(a)得到的產物與順丁烯二酸酐、胺類化合物和對甲苯硫酚反應，即得到目標化合物，所述胺類化合物選自丁基胺或環己胺；

或者，(c)按步驟(a)、(b)操作，取步驟(b)得到的產物，與碘甲烷反應，所得產物即為目標化合物，或者，所得產物脫去乙?；礊槟繕嘶衔?。

進一步地，步驟(a)中，所采用的溶劑為非質子溶劑，優選為DMF，反應溫度為室溫；步驟(b)中，所采用溶劑為非質子溶劑，優選為甲苯，反應溫度為50±2℃；步驟(c)中，所用溶劑為非質子溶劑，優選為丙酮，反應溫度為室溫。

上述脫去乙酰基的方式可以采用常用的脫保護基方法，例如在堿性條件下反應脫除，采用的堿性試劑可以是NH3。

本發明還提供了上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。

進一步地，所述藥物是抗卵巢癌的藥物。

本發明還提供了一種藥物組合物，它是含有有效劑量的上述化合物或其藥學上可接受的鹽、水合物或者溶劑合物的藥物制劑。

除非另有說明，本文中基團或者術語提供的初始定義適用于整篇說明書的該基團或者術語。對于本文沒有具體定義的術語，應該根據本發明公開內容和上下文，給出本領域技術人員能夠給予它們的含義。

鏈烷基，是指碳原子之間以單鍵結合成鏈狀(直鏈或含支鏈)的烷基。環烷基是指含有脂環結構的烷基。所謂烷基，即飽和烴基，是烷烴分子中少掉一個氫原子而成的烴基。

碳氫基團中碳原子含量的最小值和最大值通過前綴表示，例如，前綴(Ca-Cb)烷基表明任何含“a”至“b”個碳原子的烷基。因此，例如，(C1–C4)烷基是指包含1-4個碳原子的烷基。

關于本發明的使用的縮略語

本發明化合物的所有立體異構體，以及外消旋混合物也都是本發明的一部分。另外，也包括所有的幾何異構體或位置異構體。

術語“藥學上可接受的”是指某載體、運載物、稀釋劑、輔料，和/或所形成的鹽通常在化學上或物理上與構成某藥物劑型的其它成分相兼容，并在生理上與受體相兼容。