[發明專利]4?甲氧基?5?羥基鐵屎米酮衍生物

有效

• 申請號: 201410175523.X
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN103923082B
• 公開（公告）日: 2017-02-15
• 發明（設計）人: 馮鋒;何金鳳;柳文媛;閆德彪;林清華
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D471/16
• 分類號: C07D471/16;A61K31/4375;A61K31/496;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司32218
• 代理人: 徐冬濤,邢賢冬

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮衍生物及其制備方法，以及該類化合物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

背景技術

苦木Picrasma?quassioides(D.Don)Benn，又稱苦樹、苦楝樹、熊膽樹等，為苦木科苦木屬植物，以苦味著稱，故有“苦樹”、“苦膽”之稱，為落葉喬木，高可達10余米。分布于中國、印度北部、不丹、尼泊爾、朝鮮及日本，在我國主要分布在黃河流域以南各省區，其中廣西和廣東山區資源比較豐富，北方地區亦有分布，藥源豐富。其性寒味苦，歸肺、大腸經，具有清熱祛濕、解毒消腫的功效，用于風熱感冒、咽喉腫痛、溫熱瀉痢、濕疹、毒蛇咬傷等。

苦木科苦樹屬植物苦木是一種重要的藥用資源，具有較高的臨床藥用價值。對苦木化學成分和生物活性的最新研究表明，苦木中化學成分包括苦味素、生物堿、三萜等，生物活性有抗病原微生物、抗腫瘤、對心血管系統和消化系統的作用等。

生物堿為苦木中的主要化學成分，而4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮為苦木中含量最大的成分。4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮的結構式如下：

文獻研究表明4-甲氧基-5羥基鐵屎米酮有抗菌消炎的作用、對人鼻咽癌細胞有細胞毒性、對U937細胞和HepG2細胞有細胞毒性、對豬嗜中性粒細胞的磷酸二酯酶有抑制作用、對葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導的潰瘍性結腸炎有明顯的抑制作用。但未見對4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮的5位羥基進行結構修飾及其修飾產物活性的報道。

發明內容

本發明的目的是通過對4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮的5位羥基進行結構修飾，提供一系列4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮衍生物及其制備方法，以及該類化合物在制備抗腫瘤藥物方面的應用。

本發明的目的通過以下技術方案實現：

本發明提供了結構如式Ⅰ所示的4-甲氧基-5-羥基鐵屎米酮衍生物：

其中，A選自C_2-8烷基或-(CH₂)_n-，n＝2,3,4或5；

B選自鹵素、含1個或多個N原子的3-9元雜環基、-NHR₁或-NR₂R₃；R₁、R₂、R₃相同或不同，各自獨立的選自H、C_1-6烷基。

優選的，A選自C_2-8烷基或-(CH₂)_n-，n＝2,3,4或5；

B選自Cl、Br、I、含1個或2個N原子的3-9元雜環基、-NHR₁或-NR₂R₃；R₁、R₂、R₃相同或不同，各自獨立的選自H、C_1-4烷基。

進一步優選的，A選自C_2-3烷基、-CH₂CHR₄R₅或-(CH₂)_n-，n＝2,3或4；R₄選自甲基或乙基，R₅選自甲基、乙基或正丁基；

B選自Cl、Br、I、含1個或2個N原子的3-7元雜環基、-NHR₁或-NR₂R₃；R₁、R₂、R₃相同或不同，各自獨立的選自C_1-3烷基。

更進一步優選的，A選自C_2-3烷基、-CH₂CHR₄R₅或-(CH₂)_n-，n＝2；R₄選自甲基或乙基，R₅選自甲基、乙基或正丁基；

B選自Cl、Br、I、含1個或2個N原子的3-7元雜環基、-NHR₁或-NR₂R₃；R₁、R₂、R₃相同或不同，各自獨立的選自C_1-3烷基。