[發明專利]一種生物降解聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制備方法

有效

• 申請號: 201410175502.8
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN103980466A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 何斌;陳建華
• 申請（專利權）人: 蘇州岸谷納米材料科技有限公司
• 主分類號: C08G63/08
• 分類號: C08G63/08;C08G63/83
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及生物降解共聚物的制備方法，屬于生物醫用高分子材料領域。

背景技術

癌癥是一類嚴重危害人類健康的常見多發性重大疾病，世界衛生組織發布的2014年全球癌癥報告（World?Cancer?Report?2014）中指出，中國的癌癥發病率已高居全球第一。研究癌癥的高效治療方法是一項具有重大現實意義的任務。化療已在癌癥的臨床治療中得到了廣泛的應用，然而化療藥物的毒副作用是導致患者死亡的主要原因之一，因此，在不影響療效的情況下如何降低化療藥物的毒副作用是癌癥化療面臨的重要問題。納米藥物傳輸系統的發展為解決這一問題提供了可能。負載抗腫瘤藥物的納米粒子利用腫瘤組織血管的高通透性和滯留（EPR）效應聚集到腫瘤組織，可減少藥物的使用劑量和次數，從而降低其毒副作用。生物降解高分子膠束作為一種重要的納米藥物載體，已廣泛地應用于納米藥物傳輸系統。

生物降解高分子膠束由于其良好的降解性和生物相容性，已經成為一種重要的納米藥物載體，多種以高分子膠束為載體的納米藥物已進入臨床實驗[J.?Control.?Release,?2012,?159:?312-323]。高分子膠束是由雙親性高分子經自組裝形成的具有殼核結構的納米粒子，化療藥物可負載到高分子膠束的疏水核中。高分子載藥膠束不僅能夠逃避人體內皮網狀系統（RES）的吞噬，同時還可以利用腫瘤組織血管的高通透性和滯留（EPR）效應被動靶向聚集到腫瘤組織，從而減少化療藥物的使用劑量和次數，降低毒副作用，提高療效。

聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物是形成生物降解高分子膠束藥物載體的一種主要生物降解高分子共聚物材料。其合成的方法也受到了廣泛的關注，目前最常用的合成聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的方法為通過聚乙二醇在辛酸亞錫為催化劑的條件下引發丙交酯的開環聚合合成。中國專利（公開號CN1412220）以乳酸水溶液和單封端的聚乙二醇或單封端的環氧乙烷與環氧丙烷共聚物按一定比例加入聚合釜中，在氮氣保護下，真空和加熱的條件下，通過直接縮聚反應制備聚乳酸-聚乙二醇兩嵌段共聚物。中國專利（公開號CN101353420）在類超臨界條件下，通過聚乙二醇引發丙交酯的開環聚合制備高分子量的聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中國專利（公開號CN1517384）以氫化鈣為催化劑，引發丙交酯的開環聚合制備聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中國專利（公開號CN1900141）通過微波輻射，在非真空并且無氮氣保護下原位合成聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。中國專利（公開號CN102627756A）以離子液體為催化劑，以L-乳酸和聚乙二醇為原料聚合合成聚乳酸-聚乙二醇。中國專利（公開號CN102199279A）以錫類化合物和磺酸化合物復合催化劑制備聚乳酸與聚乙二醇共聚物。上述專利盡管報道了利用多種制備聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的方法，然而各方法中仍然存在分子量分布寬，副反應不易控制等不同程度的不足，本發明擬采用一種新的催化體系來制備聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的新方法。

發明內容

本發明針對上述問題，提供了一種制備聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的新方法。

本發明是通過以下技術方案來實現的：

一種聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物的制備方法，其制備步驟如下：將聚乙二醇（PEG）或聚乙二醇單甲醚（mPEG）溶于有機溶劑，在活潑金屬及有機物萘存在的條件下，加入丙交酯，在保護氣氛下反應一段時間后，加入酸終止反應，經過純化，即得到聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物。所得產品為兩或三嵌段共聚物。兩嵌段共聚物表示為A-B，三嵌段共聚物表示為A-B-A?，其中A聚乳酸嵌段、B為聚乙二醇嵌段。

本發明所述方案采用活潑金屬及有機物萘作為催化體系，其中萘的作用是與活潑金屬鉀（鈉）形成萘鉀（鈉），萘鉀（鈉）活化PEG或mPEG端基的羥基，使鉀（鈉）轉移到PEG或mPEG上，形成聚乙二醇鉀（鈉），成為陰離子開環聚合的引發劑，從而引發丙交酯的開環聚合。萘鉀（鈉）本身也是一種陰離子聚合的引發劑，本發明中將萘，鉀（鈉）和PEG或mPEG加一起的目的是有利于活化形成聚乙二醇鉀（鈉）這種陰離子聚合反應的引發劑，克服了由于PEG碳鏈太長產生的空間位阻效應而不易被活化形成引發劑的缺陷。

所述有機溶劑為帶氧或氮的雜環有機物，選用這類有機溶劑可以更好的溶解反應物，使其混合更均勻，接觸更充分，反應進行更順利，且有利于產品的分離純化。作為可選方式，在上述制備方法中，所述有機溶劑為四氫呋喃、二氧六環、甲基吡咯烷酮中的至少一種。?