[發明專利]四氫異喹啉類化合物、制備方法及抗腫瘤用途

有效

• 申請號: 201410175159.7
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN103951671B
• 公開（公告）日: 2017-10-10
• 發明（設計）人: 李家明;何廣衛;儲昭興;葉文峰;胡敏華;王杰;鐘國琛;黃偉軍
• 申請（專利權）人: 安徽中醫藥大學;合肥醫工醫藥有限公司
• 主分類號: C07D491/056
• 分類號: C07D491/056;C07D217/20;A61K31/5377;A61K31/436;A61K31/496;A61K31/472;A61P35/00
• 代理公司: 南京蘇科專利代理有限責任公司32102
• 代理人: 孫立冰

技術領域

本發明涉及藥物化學領域，具體涉及四氫異喹啉類衍生物、其制備方法及治療腫瘤的用途。

背景技術

微管由微管蛋白和微管結合蛋白構成，是構成細胞骨架的主要成分。微管有聚合和解聚的動力學特性，在保持細胞形態、細胞的分裂增殖、細胞器的組成與運輸及信號物質的傳導方面發揮重要作用。以微管為靶點的抗腫瘤藥物就是利用其動力學特性，或促進其解聚或抑制其聚合，從而達到直接影響細胞的有絲分裂，影響細胞的諸多正常生理功能，使細胞分裂停止于M期。研究表明微管蛋白上存在三個不同的抑制劑結合位點：紫杉醇位點、長春新堿位點和秋水仙堿位點[參見劉翎，劉宗英，李卓榮.作用于秋水仙堿結合位點的微管蛋白抑制劑研究進展[J].中國新藥雜志,2012,21(16):1892-1899,1949；尚海,潘莉,楊澍,等.微管蛋白抑制劑的研究進展[J].藥學學報,2010,45(9):1078-1088]。目前，紫杉醇和長春堿類微管蛋白抑制劑已成功應用于臨床治療各類腫瘤。但是，這些藥物的應用和制備中都存在如下問題：作為一種大分子天然產物，其合成難度大，來源受限，生物利用度差，有明顯的毒副作用，特別是，多重耐藥糖蛋白(P-gp)的出現，使其治療的有效性受到了嚴重的挑戰[Li Jian-Nong,Song Dan-Qing,Lin Yi-He,et al.Inhibition of microtubule polymerization by3-bromopropionylamino benzoylurea(JIMB01),a new cancericidal tubulin ligand[J].Biochemical pharmacology.2003,65(10):1691-1699]，在某種程度上限制了紫杉醇和長春堿類微管蛋白抑制劑的開發和應用。秋水仙堿、鬼臼毒素、Combretastatin A-4(CA-4)及其衍生物等結構類型不同的小分子均能作用于秋水仙堿位點，Combretastatin A-4衍生物正處于研究階段，秋水仙堿和鬼臼毒素盡管抗腫瘤活性顯著，但因毒副作用大，未能作為抗腫瘤藥使用。以鬼臼毒素為先導物開發的依托泊苷和替尼泊苷抗腫瘤藥，與鬼臼毒素不同，它們只抑制拓撲異構酶Ⅱ的活性，而對微管組裝無抑制作用。由于存在強烈的不良反應，包括貧血、脫發、胃腸刺激等，它們的應用也受到限制[參見陸艷玲,左松,師少宇,等.新型鬼臼毒素衍生物的合成及其抗腫瘤活性[J].中國藥物化學雜志]。由于秋水仙堿位點空腔體積較小且相應抑制劑的結構較為簡單，因此，合成作用于秋水仙堿靶點的高效、低毒的新型微管蛋白抑制劑是十分必要的。

發明內容

本發明以秋水仙堿和鬼臼毒素為先導化合物，運用計算機輔助分子設計和骨架遷越原理設計了一類四氫異喹啉類微管蛋白抑制劑。藥理研究顯示，本發明化合物對人臍靜脈內皮HUVEC細胞、人乳腺癌MCF-7細胞、人結腸癌HT29細胞、人胃癌MGC803細胞、人肺癌A-549細胞、人肝癌SMMC-7721細胞、人白血病HL-60細胞、卵巢癌SKOV3細胞增殖均有一定的抑制活性。其中LHS-1、LHS-2對MCF-7細胞增殖的抑制活性均強于對照藥秋水仙堿和鬼臼毒素。本發明化合物不僅具有顯著的抗腫瘤活性，且具有結構簡單、易于合成、毒副作用小的優點，顯示出良好的開發前景。

本發明的化合物具有通式I或II的結構式：

其中R₁代表氫、4-甲氧基、3,4-二甲氧基、3,4,5-三甲氧基、3-羥基-4-甲氧基、4-氯、4-甲基或4-硝基；

R₂代表氫或甲氧基；

R₃代表氫、羥基或-OR₄，其中R₄代表：

n＝0～3。

其中R₁優選代表4-甲氧基或3,4-二甲氧基。R₂優選代表甲氧基。

更優選下列任一化合物：

本發明的化合物藥學上可接受鹽具有同樣的藥理作用，其中藥學上可接受的鹽優選鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、枸櫞酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽或醋酸鹽。

以LHS-1為例，本發明的化合物可用下列方法制備：

其他化合物可以取對應的原料用參考上述方法制備。