[發(fā)明專利]雙相識別分餾萃取分離泮托拉唑鈉對映體的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410174601.4
• 申請日: 2014-04-28
• 公開（公告）號: CN103951653A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設計）人: 唐課文;張盼良;王亞瓊;易健民;閻建輝;周從山;楊長安
• 申請（專利權）人: 湖南理工學院
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12
• 代理公司: 北京科億知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發(fā)明屬于化工領域，具體而言，涉及一種雙相識別分餾萃取分離泮托拉唑鈉對映體的方法，具體為利用離心萃取器經(jīng)多級逆流反應萃取分離泮托拉唑鈉對映體的方法。

背景技術

泮托拉唑鈉(Pantoprazole?sodium，PAN)，為泮托拉唑的衍生物，是一種重要的醫(yī)藥中間體，由于其具有旋光性，S型和R型對映體具有不同的藥理作用，S-構型泮托拉唑的療效好、毒副作用低。與消旋體相比，其代謝過程具有立體選擇性，因而具有更高的生物利用度，更長的半衰期及更好的血漿蛋白結合率，其治療優(yōu)勢之強悍，顯而易見。S-泮托拉唑鈉可以像埃索奧美拉唑—樣作為質子泵抑制劑研究用于治療與胃酸分泌紊亂有關的疾病，如用于消化性潰瘍(胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍等)及其出血、反流性食管炎、卓艾氏綜合征等疾病的治療，而且泮托拉唑鈉與其它藥物的相互作用小，與奧美拉唑相比，對細胞色素P450系統(tǒng)作用小，不影響安定的作用時間，與口服避孕藥、地高辛、華法林、苯妥英鈉或茶堿無明顯相互作用。因此，開發(fā)泮托拉唑鈉單一對映體的制備方法具有重要意義。

單一手性藥物對映體的獲得方法主要有合成法和外消旋體拆分法。目前，制備泮托拉唑單一對映體主要采用不對成合成方法，生產(chǎn)成本高，目前市場上銷售的泮托拉唑鈉原料為4200元/Kg,注射用左旋泮托拉唑鈉規(guī)格為20mg價格為200元/支，片劑一盒為100元。因本品原料成本較低，附加值高，可見盈利空間巨大。目前還沒有采用拆分方法制備泮托拉唑鈉單一對映體大規(guī)模工業(yè)化應用的先例。但外消旋體拆分法工藝簡單、易于工業(yè)化生產(chǎn)、成本較低、開發(fā)時間較短而倍受重視，生產(chǎn)成本能比目前采用的不對稱合成法低得多。目前困擾拆分法制備泮托拉唑鈉單一對映體工業(yè)化應用的難題在于：1)缺少分離能力足夠大的選擇體；2)對映體連續(xù)化分離對萃取設備要求高、一般的萃取設備難以滿足要求。

本發(fā)明在手性溶劑萃取技術的基礎上結合多級離心萃取器對泮托拉唑鈉外消旋體進行萃取分離。本發(fā)明利用羥丙基-β-環(huán)糊精以及D-酒石酸異丁酯萃取劑對泮托拉唑鈉對映體的高選擇性，兩種萃取劑組合增大對映體選擇能力。利用離心萃取器的離心作用力強化傳質效率，加速泮托拉唑鈉對映體在水相和有機相中的傳質及反應。該技術克服了一般萃取技術所存在的傳質效率低及單級萃取純度和產(chǎn)率低的問題。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明針對單級手性溶劑萃取分離泮托拉唑鈉對映體的對映體過剩量及產(chǎn)率不高等難題，提出了一種分離泮托拉唑鈉對映體的方法--利用離心萃取器雙相識別分餾萃取分離泮托拉唑鈉對映體的方法。本發(fā)明的技術方案：一種雙相識別分餾萃取分離泮托拉唑鈉對映體的方法，取泮托拉唑鈉對映體溶于0.1mol/L的NaH₂PO₄/NaH₂PO₄緩沖溶液中,且緩沖溶液中含濃度為0.1mol/L的羥丙基-β-環(huán)糊精，將泮托拉唑鈉配成濃度為5mmol/L的1L溶液作為料液相；將D-酒石酸異丁酯溶于1,2-二氯乙烷純有機溶劑作為有機相；取羥丙基-β-環(huán)糊精溶于0.1mol/L的NaH₂PO₄/NaH₂PO₄緩沖溶液中配成濃度為0.1mmol/L的溶液，調節(jié)其pH為8.5作為水相。

有機相，水相及料液相分別利用計量泵泵入離心萃取器，有機相：料液相體積比0.1～4，水相：有機相體積比0.1～7，水相同有機相呈逆流流動，于5℃進行N(4≤N≤20)級離心逆流萃取3～4小時，使反應萃取過程達到穩(wěn)定狀態(tài)。

顯著特點：本發(fā)明的采用多級離心萃取器雙相識別分餾萃取分離泮托拉唑鈉對映體的方法，利用水相中的羥丙基-β-環(huán)糊精和有機相中的D-酒石酸異丁酯分別與泮托拉唑鈉對映體的選擇性絡合，利用離心萃取器的離心作用力使水相和有機相實現(xiàn)快速混合及快速分離，加速泮托拉唑鈉對映體在水相和有機相中的傳質及反應。通過多級反應萃取平衡，可大大提高(S)型泮托拉唑鈉及(R)型泮托拉唑鈉的純度和產(chǎn)率。本方法流程簡單，操作簡便，產(chǎn)品質量穩(wěn)定，適合規(guī)模生產(chǎn)。

附圖說明：

圖1為離心萃取器多級逆流萃取技術所用裝置示意圖，其中各序號分別代表：(1)水相入口，(2)水相出口，(3)有機相入口，(4)料液相入口，(5)有機相出口。將水相入口處的離心機編號為1，按水相流動的方向對離心機依次編號，每臺離心機構成1個萃取級。F代表進料位置，第1至第F-1級構成洗滌段，第F至第N級構成萃取段。

具體實施方式