[發明專利]手性胺類化合物的制備方法及其應用

有效

• 申請號: 201410173154.0
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN103923005A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 貝婭塔·比爾哈諾娃;伊里·瓦茨拉維克;彼得·索特;馬雷克·庫馬茲;亞羅米爾·托曼;彼得·卡采爾;姚成志;陳為人
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07D217/02
• 分類號: C07D217/02;B01J31/22
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明屬于藥物中間體合成領域，具體涉及一種手性胺類化合物的制備方法及其應用。

背景技術

一種藥物的一對對映異構體之間的藥代動力學(如生物可利用度、分布容積或者清除率)和/或藥物藥效學性質往往有著很大的不同，這是由于生物體內的相應的受體具有對映特異性。因此，現代醫藥工業不可避免地需要用到光學純的化學試劑。

在很多藥物中，存在著與手性碳相連的氨基基團，這類結構可以通過亞胺的氫化反應獲得。如果該氫化反應是非立體專一性的，得到的是消旋化的產物，消旋化的產物必須通過手性拆分技術進行分離。手性拆分一般包括多步操作，并且會導致大量的浪費。

相反的，具有立體選擇性的氫化反應是一種有效地直接制備手性富集的胺的原子經濟性的方法。目前，通過對C＝N鍵旋光選擇性的氫化反應已獲得多種含手性結構的藥物或藥物中間體，例如：Gantacurium、咪伐氯銨、阿曲庫胺或Almorexant的前體化合物1-(芳烷基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(Org.Lett.1999,1,1993；Tetrahedron:Asymmetry2013,24,50；EP2402322(A1)；WO2011/047643A1)，素立芬新或Gantacurium的前體化合物1-(芳基)-1,2,3,4-四氫異喹啉(Org.Proc.Res.Dev.2012,16,1293；Org.Lett.1999,1,1993)，舍曲林的前體化合物乙?；?N-芐胺(Tetrahedron2012,68,5248)以及司佐胺的前體化合物4H-噻吩[2,3-b]并噻喃-4-胺(J.Am.Chem.Soc.1996,118,4916)。這些藥物的結構如下：

1996年，Noyori等人第一次描述了亞胺的不對稱氫轉移反應(J.Am.Chem.Soc.1996,118,4916)，目前該不對稱氫轉移反應已經成為了一種被廣為接受的制備手性胺類化合物的方法。該催化劑配合物的分子[Ru^IICl(η⁶-芳基)(N-芳基磺?；?DPEN)](DPEN＝1,2-二苯基乙基-1,2-二胺)包括三個配體：η⁶-芳基，手性N-苯磺酰二胺和氯。該配合物最初被設計為用于氫轉移反應中，在該氫轉移反應中需要向反應混合物中加入一種化合物作為氫源。對于亞胺的氫化，HCOOH/三乙胺是一種有效的氫源。

之后，該類催化劑的種類被繼續不斷地擴展。在1999年，Ikariya等人將[Rh^IIICl(η⁵-Cp*)TsDPEN](Cp*＝pentamethylcyclopentadienyl)配合物用于酮的氫轉移反應中，同年，Baker等人將該種配合物用于亞胺的氫轉移反應中(J.Org.Chem.1999,64,2186)。芳基取代的Wills催化劑(J.Am.Chem.Soc.2005,127,7318)和氧取代的Ikariya催化劑(J.Am.Chem.Soc.2011,133,14960)是兩類現代的氫轉移催化劑。

目前已經有多篇使用氫氣對亞胺進行不對稱氫化的報道。盡管采用氫轉移進行不對稱氫化反應具有很多的優點，然而在某些情況下使用氫氣進行不對稱氫化反應(氫氣或者加壓氫作為不對稱氫化反應的氫源)更容易被接受。這些方法在工業上具有更大的吸引力，因為產品不含有來自于其他氫源的殘留物，并且制藥公司大都配備有壓力容器。

2006年，Noyori等人報道了第一例的半三明治配合物用于酮的加氫反應(J.Am.Chem.Soc.2006,128,8724)，并隨后對該方法做了進一步的發展和優化(Org.Lett.2007,9,255and?Org.Lett.2007,9,2565)。之后，Wills催化劑和Ikariya催化劑也被用于不對稱氫化反應中(Adv.Synth.Catal.2012,354,2545；J.Am.Chem.Soc.2011,133,14960)。

基于Noyori-Ikariya催化劑及其改進型的衍生物用于亞胺的不對稱氫化反應也被發展了。該領域最重要的工作之一是xiao等人的報道，他們發展了一種在[Rh^IIICl(η⁵-Cp*)TsDPEN]上對3,4-二氫異喹啉(DHIQs)和3,4-二氫-β-咔啉進行不對稱氫化的方法。

發明內容

本發明提供了一種手性胺類化合物的制備方法及其應用，該方法適用于環狀亞胺或者非環狀亞胺的底物，反應體系中雜質少。