[發明專利]趨化因子受體拮抗劑及其方法和用途

在審

• 申請號: 201410171050.6
• 申請日: 2002-11-13
• 公開（公告）號: CN104031054A
• 公開（公告）日: 2014-09-10
• 發明（設計）人: 杰伊·R·盧利;中里宜資;大島悅男;杰拉爾丁·C·B·哈里曼;肯尼斯·G·卡爾森;修米爾·勾西;艾米·M·艾爾德;卡倫·M·馬蒂爾
• 申請（專利權）人: 千禧藥品公司;協和發酵工業株式會社
• 主分類號: C07D491/044
• 分類號: C07D491/044;A61K31/4545;A61P19/02;A61P9/10;A61P3/10;A61P17/06;A61P1/04;A61P37/06;A61P37/08;A61P11/06;A61P29/00;A61P31/18
• 代理公司: 永新專利商標代理有限公司 72002
• 代理人: 過曉東

1.一種具有下式的化合物：

或其生理學可接受的鹽，其中：

n為1-4；

M是>NR²或>CR¹R²；

R¹是-H，-OH，-N₃，鹵素，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-SH，-S-(脂族基)，-S-(取代的脂族基)，-OC(O)-(脂族基)，-OC(O)-(取代的脂族基)，-C(O)O-(脂族基)，-C(O)O-(取代的脂族基)，-COOH，-CN，-CO-NR³R⁴，-NR³R⁴；或者R¹是M上的環原子和含有M的環上的相鄰碳原子之間的共價鍵；

R²是-OH，鹵素，?；〈孽；?NR⁵R⁶，脂族基，取代的脂族基，芳香基團，取代的芳香基團，芐基，取代的芐基，非芳香族的雜環基團，取代的非芳香族的雜環基團，-O-(取代或未取代的芳香基團)，-O-(取代或未取代的脂族基)，-C(O)-(取代或未取代的芳香基團)，或-C(O)-(取代或未取代的脂族基)；

R³，R⁴，R⁵和R⁶獨立地是-H，?；?，取代的?；寤〈闹寤枷慊鶊F，取代的芳香基團，芐基，取代的芐基，非芳香族的雜環基團，取代的非芳香族的雜環基團；或者

R¹和R²，R³和R⁴，或者R⁵和R⁶和與它們連接的原子一起，構成取代或未取代的非芳香族的碳環或雜環；

R⁷⁰和R⁷¹獨立地是-H，OH，-N₃，鹵素，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-SH，-S-(脂族基)，-S-(取代的脂族基)，-OC(O)-(脂族基)，-OC(O)-(取代的脂族基)，-C(O)O-(脂族基)，-C(O)O-(取代的脂族基)，-COOH，-CN，-CO-NR³R⁴，-NR³R⁴，?；?，取代的?；?，芐基，取代的芐基，非芳香族的雜環基團，取代的非芳香族的雜環基團，-O-(取代或未取代的芳香基團)；

R⁷²和R⁷³獨立地是OH，-N₃，鹵素，脂族基，取代的脂族基，氨烷基，-O-(脂族基)，-O-(取代的脂族基)，-SH，-S-(脂族基)，-S-(取代的脂族基)，-OC(O)-(脂族基)，-OC(O)-(取代的脂族基)，-C(O)O-(脂族基)，-C(O)O-(取代的脂族基)，-COOH，-CN，-CO-NR³R⁴，-NR³R⁴，酰基，取代的?；?，芐基，取代的芐基，非芳香族的雜環基團，取代的非芳香族的雜環基團，-O-(取代或未取代的芳香基團)；

Z是

X₁是-CH₂-O-，-O-CH₂-，-S-，-CH₂-，-CH₂-CH₂-，-CH₂-S-，-S-CH₂-，-NR_c-CH₂-，-CH₂-NR_c-，-SO-CH₂-，-CH₂-SO-，-S(O)₂-CH₂-，-CH₂-S(O)₂-，-CH＝CH-，-NR_c-CO-，鍵，-O-，或-CO-NR_c-；

R_c是-H，脂族基，取代的脂族基，芳香基團，取代的芳香基團，芐基或取代的芐基；

環A和環B獨立地是未取代或取代的；

所述的?；侵弭驶?，芳香族羰基，脂族磺酰基或芳香族磺?；?/p>

所述的脂族基是C₁-C₆烷基，烯基或炔基；

所述的芳香基團選自下組：苯基，1-萘基，2-萘基，1-蒽基和2-蒽基，雜環芳香基團或雜芳基例如N-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，5-咪唑基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-吡嗪基，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，5-四唑基，2-呃唑基，4-呃唑基，5-呃唑基，四氫萘基，2-苯并噻嗯基，3-苯并噻嗯基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，2-吲哚基，3-吲哚基，2-喹啉基，3-喹啉基，2-苯并噻唑基，2-苯并呃唑基，2-苯并咪唑基，1-異喹啉基，3-喹啉基，1-異吲哚基，3-異吲哚基，丫啶基，3-苯并異呃唑基，苯并環戊烷，苯并環己烷；

所述的非芳香族的雜環基團是五元到八元的非芳香族的環，其中包含一個或多個選自氮，氧或硫的雜原子；

所述的取代的脂族基被一個或多個選自下組的基團取代：橋氧基，環氧基，非芳香族的雜環，芐基，取代的芐基，芳香基團或取代的芳香基團，電子離去基團，鹵素，疊氮基，-CN，-CONR²⁴R²⁵，-NR²⁴R²⁵，-OS(O)₂NR²⁴R²⁵，-S(O)₂NR²⁴R²⁵，-SO₃H，胍基，草?；?，-C(-NR⁶⁰)NR²¹R²²，＝NR⁶⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-C(O)OR²⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-OC(O)R²⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-C(O)-NR²¹R²²，-(O)_u-(CH₂)_t-NHC(O)O-R²⁰，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基團)，-Q-(取代的芳香基團)，-Q-(CH₂)_p-(取代或未取代的芳香基團)，-Q-(非芳香族的雜環基團)或-Q-(CH₂)_p-(非芳香族的雜環基團)；

所述的取代的非芳香族的雜環被一個或多個選自下組的基團取代：＝O，＝S，電子離去基團，鹵素，疊氮基，-CN，-CONR²⁴R²⁵，-NR²⁴R²⁵，-OS(O)₂NR²⁴R²⁵，-S(O)₂NR²⁴R²⁵，-SO₃H，胍基，草?；?，-C(＝NR⁶⁰)NR²¹R²²，＝NR⁶⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-C(O)OR²⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-OC(O)R²⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-C(O)-NR²¹R²²，-(O)_u-(CH₂)_t-NHC(O)O-R²⁰，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基團)，-Q-(取代的芳香基團)，-Q-(CH₂)_p-(取代或未取代的芳香基團)，-Q-(非芳香族的雜環基團)或-Q-(CH₂)_p-(非芳香族的雜環基團)；

所述的取代的芳香基團，取代的芐基，取代時的環A和取代時的環B被一個或多個選自下組的基團取代：電子離去基團，鹵素，疊氮基，-CN，-CONR²⁴R²⁵，-NR²⁴R²⁵，-OS(O)₂NR²⁴R²⁵，-S(O)₂NR²⁴R²⁵，-SO₃H，胍基，草?；?C(＝NR⁶⁰)NR²¹R²²，＝NR⁶⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-C(O)OR²⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-OC(O)R²⁰，-(O)_u-(CH₂)_t-C(O)-NR²¹R²²，-(O)_u-(CH₂)_t-NHC(O)O-R²⁰，-Q-H，-Q-(脂族基)，-Q-(取代的脂族基)，-Q-(芳基)，-Q-(芳香基團)，-Q-(取代的芳香基團)，-Q-(CH₂)_p-(取代或未取代的芳香基團)，-Q-(非芳香族的雜環基團)或-Q-(CH₂)_p-(非芳香族的雜環基團)；

Q是-O-，-S-，-S(O)-，-S(O)₂-，-OS(O)₂-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-C(O)C(O)-O-，-O-C(O)C(O)-，-NHC(O)-，-OC(O)NH-，-NH-C(O)-NH-，-S(O)₂NH-，-NHS(O)₂-，-C(NR²³)NHNH-，-NHNHC(NR²³)-，-NR²⁴C(O)-或-NR²⁴S(O)₂-；

R²⁰，R²¹和R²²獨立地是-H，脂族基，芳香基團，非芳香族的雜環基團，-NHC(O)-O-(脂族基)，-NHC(O)-O-(芳香基團)或-NHC(O)-O-(非芳香族的雜環基團)或者R²¹和R²²和與它們鍵連的氮原子一起構成取代或未取代的非芳香族的雜環基團；

R²³是-H，脂族基，芐基，芳基或非芳香族的雜環基團；

R²⁴和R²⁵獨立地是-H，脂族基，取代的脂族基，芐基，芳基，非芳香族的雜環基團，或者R²⁴和R²⁵與和它們鍵連的氮原子一起構成取代或未取代的非芳香族的雜環；

R⁶⁰是-H，-OH，-NH₂，芳香基團或取代的芳香基團；

t是0到3；

u是0或1；

p是0到5。