[發(fā)明專(zhuān)利]一種穩(wěn)定的亞硝基硫醇類(lèi)化合物

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410170888.3
• 申請(qǐng)日: 2014-04-25
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103936820A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-23
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 蘇江濤
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 蘇江濤
• 主分類(lèi)號(hào): C07K5/062
• 分類(lèi)號(hào): C07K5/062;C07C381/00
• 代理公司: 重慶創(chuàng)新專(zhuān)利商標(biāo)代理有限公司 50125
• 代理人: 付繼德

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)是涉及一種穩(wěn)定的亞硝基硫醇類(lèi)化合物。

背景技術(shù)

人工合成的S-亞硝基硫醇作為一類(lèi)新型的一氧化氮供體類(lèi)藥物，進(jìn)入人體可參與心血管、呼吸、消化等多個(gè)系統(tǒng)的臨床治療，例如，S-亞硝基乙酰青霉胺(SNAP)不僅可以防止血小板凝集，也能使腸道免受毒素的損傷，亞硝基卡托普利具有收縮血管的作用，也是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的抑制劑。此外，經(jīng)研究結(jié)果表明，S-亞硝基硫醇(RSNO)在抗微生物感染和自身防御方面也有重要的作用。S-亞硝基硫醇類(lèi)化合物的穩(wěn)定性是其進(jìn)入臨床的制約因素，如何得到體外能夠穩(wěn)定存在和貯存的亞硝基硫醇類(lèi)化合物是關(guān)鍵技術(shù)。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問(wèn)題，本發(fā)明研究和總結(jié)分子結(jié)構(gòu)規(guī)律的基礎(chǔ)上，發(fā)現(xiàn)合成了一類(lèi)比SNAP更穩(wěn)定的化合物，它們同時(shí)具有有效的血管舒張作用和對(duì)血小板凝集的高抑制作用。

本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實(shí)現(xiàn)的：

一種穩(wěn)定的亞硝基硫醇類(lèi)化合物，具有通式(I)結(jié)構(gòu)式：

其中，R₁選自酰基、脂肪族C1-C5酰基、谷氨酸的非氨基酸羧基接合的谷氨酸的其余部分；R2選自羥基、通過(guò)肽鍵接合的甘氨酸殘基、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基，所述芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基或雜芳基的任一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、NRa₂、ORa₂、烷氧基、烷氧羰基、鹵素、和雜環(huán)的取代基取代。

具有通式(II)結(jié)構(gòu)式：

其中，R2選自羥基、通過(guò)肽鍵接合的甘氨酸殘基、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基。

具有通式(III)結(jié)構(gòu)式：

其中，R2選自羥基、通過(guò)肽鍵接合的甘氨酸殘基、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基。

本發(fā)明在新化合物的制備治療與循環(huán)系統(tǒng)機(jī)能障礙有關(guān)的疾病，特別是心血管疾病的藥物中有很好的用途。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例對(duì)本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例。基于本發(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒(méi)有做出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

一種穩(wěn)定的亞硝基硫醇類(lèi)化合物，具有通式(I)結(jié)構(gòu)式：

其中，R₁選自酰基、脂肪族C1-C5酰基、谷氨酸的非氨基酸羧基接合的谷氨酸的其余部分；R2選自羥基、通過(guò)肽鍵接合的甘氨酸殘基、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基，所述芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基或雜芳基的任一個(gè)任選地被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、NRa₂、ORa₂、烷氧基、烷氧羰基、鹵素、和雜環(huán)的取代基取代。

具有通式(II)結(jié)構(gòu)式：

其中，R2選自羥基、通過(guò)肽鍵接合的甘氨酸殘基、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基。

具有通式(III)結(jié)構(gòu)式：

其中，R2選自羥基、通過(guò)肽鍵接合的甘氨酸殘基、芳基、烷基、芳基羰基、烷基羰基、羧基烷基和雜芳基。

本發(fā)明我們?cè)O(shè)計(jì)合成了四個(gè)系列13個(gè)S-亞硝基硫醇化合物，其中包含六個(gè)未被報(bào)道的新化合物，并通過(guò)紅外、核磁共振氫譜、碳譜等手段對(duì)所有目標(biāo)化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征：

在生理pH值條件下，穩(wěn)定性最好的依次是系列I化合物(RSNO-1、RSNO-2、RSNO-3)＞系列II化合物(RSNO-4～RSNO-9)＞系列III化合物(RSNO-10～RSNO-13)，其中溶液穩(wěn)定性最好的RSNO-2的半衰期達(dá)到250h，溶液穩(wěn)定最差的RSNO-15的半衰期只有0.6h。