[發明專利]用于制備suvorexant的化合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201410168694.X
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN103923068A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 張桂森;劉筆鋒;周言
• 申請（專利權）人: 武漢珈瑜科技有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;C07D413/14;C07D243/08;C07C271/22;C07C269/06
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1.一種式II化合物的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：?

A步：式I化合物溶于有機溶劑中，在還原劑作用下經氫化還原得到化合物V；?

或者進一步將式V化合物制成鹽；?

B步:在有機溶劑中，加入堿性物質，式V化合物于堿性條件下與5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯甲酸縮合得到式II的化合物；或者進一步將式II化合物制成鹽；?

R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。?

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的A步中溶劑選自吡啶、二氯甲烷、四氫呋喃中的一種或幾種；還原試劑選自硼烷、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰基硼氫化鈉、四氫鋰鋁、氫化鈉中的一種或幾種。?

3.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述的B步中溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈和C1-C4的低級醇中的一種或幾種；堿選自三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉和氫化鈉中的一種或幾種；所述的縮合劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-羰基二咪唑、和二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑中的一種或幾種。?

4.根據權利要求1所述的方法，其特征在于，所述式I化合物或其鹽的制備方法，包括如下步驟：?

A步：式III化合物在有機溶劑中、酸性條件下脫去叔丁氧羰基成為相應的胺或其鹽；?

B步:將A步所得產物溶于有機溶劑中，在堿性條件下生成式I化合物，?

R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。?

5.根據權利要求4所述的方法，其特征在于，A步、B步中所述有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、甲苯和C1-C4的低級醇中的一種或幾種；所選酸可以是HCl或?CF₃COOH；所述堿選自醇鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫化鈉、硼氫化鈉、叔丁醇鉀和三乙胺中的一種或幾種；式III化合物與堿的摩爾比為1:0.5～2.5，摩爾比優選為1:0.8～1.5；反應溫度為0-110℃，反應溫度優選10-80℃。?

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于，所述式III化合物或其鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：將式IV化合物和Boc保護的氨基酸溶于有機溶劑中，加入縮合劑，反應得到式III化合物；或者進一步將式III化合物制成鹽，?

R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。?

7.根據權利要求6所述的方法，其特征在于，所述溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、丙酮、乙腈、醇類中的一種或幾種；堿選自三乙胺、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、氫化鈉中的一種或幾種；縮合劑選自1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、N,N'-羰基二咪唑、二環己基碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、1-羥基-7-偶氮苯并三氮唑中的一種或幾種。?

8.根據權利要求1至7任一所述的方法，其特征在于，所述的式II化合物可進一步用于制備式VI化合物，將式II化合物溶于有機溶劑中，加入催化劑脫去R-基團，?

R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。?

9.根據權利要求8所述的方法，其特征在于，所述的有機溶劑可選取C1-C4的低級醇、醚類；催化劑可選取Pd/C類催化劑，Pd/C類催化劑優選為Pd(OH)₂/C,Pd/C,PdCl₂。?

10.根據權利要求9任一所述的方法，其特征在于，所述的式VI與2,5-二氯苯并惡唑反應制備Suvorexant，包括如下步驟：一定溫度下，將式VI化合物和2,5-二氯苯并惡唑溶于有機溶劑中，堿性條件下反應生成suvorexant，?

11.式I化合物或其立體異構體和其混合物或其鹽、式II化合物或其立體異構體和其混合物或其鹽，式III化合物或其立體異構體和其混合物或其鹽，?

其中：R代表C1-5烷基取代的苯基、烯丙基。?

12.根據權利要求11所述的化合物，其特征在于，?

式I化合物優選:(R)-4-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮；?

式II化合物優選:(R)-(4-芐基-7-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)(5-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)甲酮；?

式III化合物優選:(R)-甲基-2-(N-芐基-3-((叔丁氧羰基)氨基)丁酰胺基)乙酸酯。