[發明專利]一種沃替西汀的制備方法

有效

• 申請號: 201410168660.0
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN105017175B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 倪晟;蔡烈峰;姜維斌
• 申請（專利權）人: 杭州和澤醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D295/096
• 分類號: C07D295/096
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種沃替西汀(化學名：1-(2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基)哌嗪，CAS Registry Number:508233-74-7)的制備方法。

背景技術

丹麥靈北和日本武田制藥公司共同研究開發的新興抗抑郁藥沃替西汀于2013年9月30日獲美國食品藥品管理局(FDA)批準用于治療成年人重度抑郁癥(MDD)。

重度抑郁癥(MDD)通常被稱為抑郁，是一種精神疾病，其特點是有情緒變化及其他癥狀，能干擾一個人的工作能力、睡眠、學習、飲食和享受愉快的活動。抑郁癥的發作通常伴隨人的一生，雖然有些人可能僅經歷一次。

MDD的其它體征和癥狀包括對日常活動失去興趣、體重或飲食發生明顯變化、失眠或嗜睡(睡眠過度)、坐立不安/走來走去(精神運動性激動)、疲勞增加、內疚或卑微感、思維緩慢或注意力不集中及自殺傾向或自殺想法。并不是所有的MDD患者會經歷相同的癥狀。

在6項臨床研究中MDD成人患者被隨機配給沃替西汀或安慰劑，這6項臨床研究證實沃替西汀在治療抑郁癥中是有效的。一項額外的臨床研究顯示沃替西汀降低了患者MDD發作治療后再次復發的可能性。

沃替西汀屬于新一代抗抑郁藥。該藥被認為通過2種作用機制的聯合發揮作用：受體活性調節和再攝取抑制。體外研究表明，沃替西汀是5-HT3和5-HT7受體拮抗劑、5-HT1B受體部分激動劑、5-HT1A受體激動劑、5-羥色胺轉運蛋白(SERT)抑制劑.

關于沃替西汀的制備方法，國內外已經公布如下幾種制備方法：

(一)、專利WO2013/102573和CN101472906公開了沃替西汀的一種合成方法，以哌嗪、2,4-二甲基碘苯和鄰溴苯硫酚作為起始原料，甲苯作為溶劑，叔丁醇鈉作堿，用雙(二亞芐基丙酮)鈀和聯萘二苯磷作催化劑，在氮氣保護下反應得到沃替西汀，收率80.1％；

反應方程式如下：

該文獻提供的方法存在如下問題：

1、使用2,4-二甲基碘苯和鄰溴苯硫酚作為起始原料，兩種物質價格都非常昂貴，采購比較困難，工業化成本太高；

2、使用雙(二亞芐基丙酮)鈀和聯萘二苯磷作催化劑，價格都比較貴，雖然采購比較方便，但是依舊工業化成本太高，而且不能回收；

3、該反應是無水無氧反應，條件苛刻，不適用于工業化操作。

(二)、專利WO2013/102573，CN102317272和CN101472906公開了另外一種合成方法，以哌嗪、2,4-二甲基苯硫酚和鄰溴碘苯作為起始原料，用甲苯做溶劑，叔丁醇鈉做堿，用雙(二亞芐基丙酮)鈀或醋酸鈀和聯萘二苯磷作催化劑，加熱回流6小時，在氮氣保護下反應得到沃替西汀，反應收率81.5％

反應方程式如下：

該文獻提供的方法存在如下問題：

1、使用2,4-二甲基苯硫酚和鄰溴碘苯作為起始原料，兩種物質價格都非常昂貴，采購比較困難，工業化成本太高；

2、使用雙(二亞芐基丙酮)鈀或者醋酸鈀和聯萘二苯磷作催化劑，價格都比較貴，雖然采購比較方便，但是依舊工業化成本太高，而且不能回收；

3、該反應是無水無氧反應，條件苛刻，不適用于工業化操作。

(三)、文獻[Journal of Medicinal Chemistry,54(9),3206-3221；2011]和專利WO2007144005還公開了另外一種合成方法，用2,4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪作為起始原料，先合成化合物1，然后脫去叔丁氧羰基、成鹽得到目標產物；反應方程式如下：

文獻提供的方法存在如下問題：

1、用2,4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪作為起始原料，兩種物質價格都比較昂貴，采購比較困難，工業化成本太高；

2、使用鈀作催化劑，價格都比較貴，雖然采購比較方便，但是依舊工業化成本太高，而且不能回收；

3、該反應是無水無氧反應，條件苛刻，不適用于工業化操作；

4、步驟相對路線一和路線二而言，路線更長。

(四)、文獻Journal of Medicinal Chemistry,54(9),3206-3221；2011和專利WO2007144005還公開了另外一種合成方法，用2,4-二甲基苯硫酚和4-(2-溴苯基)-1-叔丁氧羰基哌嗪作為起始原料，先合成化合物1，然后脫去叔丁氧羰基、成鹽得到目標產物。

反應方程式如下：