[發明專利]全人源抗RANKL抗體

有效

• 申請號: 201410168618.9
• 申請日: 2014-04-25
• 公開（公告）號: CN105085679B
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 劉劼
• 申請（專利權）人: 上海津曼特生物科技有限公司
• 主分類號: C07K16/28
• 分類號: C07K16/28;C12N15/13;C12N15/70;C12N1/21;A61K39/395;A61K48/00;A61P29/00;A61P37/00;A61P19/10;A61P19/08;A61P19/02;A61P35/00;G01N33/68
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉海羅

本發明涉及全人源化抗體，具體地，本發明涉及全人源抗RANKL抗體,編碼該抗體的核酸分子以及包含該抗體的組合物，本發明還涉及所述抗體在制備用于防治與骨損失相關疾病特別是骨質疏松、關節炎骨溶解破壞或腫瘤骨轉移等疾病的藥物中的用途。本發明的抗體在保持與人RANKL特異結合，并阻斷其活性的同時，降低了其對人體潛在的免疫抑制性，同時具有更好的穩定性，避免了IgG2抗體生產的不均一性(異質性)給批次質量鑒定帶來的弊端。

技術領域

本發明涉及全人源化抗體，具體地，本發明涉及全人源抗RANKL抗體,編碼該抗體的核酸分子以及包含該抗體的組合物，本發明還涉及所述抗體在制備用于防治骨質疏松、關節炎骨溶解破壞或腫瘤骨轉移等疾病的藥物中的用途。

背景技術

骨形成和骨重建由骨吸收破骨細胞和骨形成成骨細胞協調完成，在人的發育和成長中負責骨代謝和骨骼重建。在骨骼的特定位置骨不斷的吸收和形成，估計每年人體中約10％的骨總量會重建。源于單核/巨噬細胞前體的破骨細胞，活化后可對骨進行重吸收，最終破骨細胞發生凋亡。接著，來源于前成骨細胞/基質細胞的新生成的成骨細胞在吸收部位形成骨質。破骨細胞的發展受控于成骨細胞，以使骨吸收和形成過程緊密配合。即在每個骨吸收循環后跟著一輪骨形成。破骨細胞與成骨細胞活動的失衡會導致以骨丟失(骨質疏松)或骨增加(骨硬化癥)為特征的骨骼異常。(Khosla,Endocrinology,2001,142,5050-5055；Nakashima et al.,Curr.Opin.Rheumatol.,2003,15,280-287).

成骨細胞與破骨細胞間的通信通過細胞因子和細胞間作用實現。在骨重建中起關鍵作用的一個細胞因子是核因子κB受體活化因子配基(receptor activator of NF-kappaB ligand，RANKL)。RANKL是首個被發現的TNF配基家族成員，也被稱為腫瘤壞死因子相關激活誘導因子(tumor necrosis-factor-related activation-induced cytokine，TRANCE)、骨保護素配基(osteoprotegerin ligand，OPGL)、破骨細胞分化因子(osteoclastdifferentiation factor，ODF)、腫瘤壞死因子(配基)超家族成員11(tumor necrosisfactor(ligand)superfamily member11，TNFSF11)，RANKL后來被認定是體外誘導破骨細胞分化的細胞因子。(Anderson et al.,Nature,1997,390,175-179；Lacey et al.,Cell,1998,93,165-176；Wong et al.,J.Exp.Med.,1997,186,2075-2080；Yasuda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95,3597-3602)。人類RANKL的基因位于染色體13q14。RANKL在骨骼、骨髓和淋巴組織中表達水平最高(Anderson et al.,Nature,1997,390,175-179；Lacey et al.,Cell,1998,93,165-176；Wong et al.,J.Exp.Med.,1997,186,2075-2080；Yasuda et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1998,95,3597-3602)，也可在腦、心、腎、骨骼肌和皮膚中檢測到(Kartsogiannis et al.,Bone,1999,25,525-534)。