[發(fā)明專利]一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410167412.4
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN103920148A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳建濤;張明;董兵輝
• 申請（專利權(quán)）人: 山東新華醫(yī)療器械股份有限公司
• 主分類號: A61K39/395
• 分類號: A61K39/395;A61K9/19
• 代理公司: 濟(jì)南舜源專利事務(wù)所有限公司 37205
• 代理人: 宋玉霞

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥的技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，采用叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，對單克隆抗體制劑進(jìn)行冷凍干燥。

背景技術(shù)

隨著近幾年全球單克隆抗體行業(yè)的發(fā)展，單克隆抗體制劑占據(jù)市場比重逐漸增大。單克隆抗體制劑的主要成分為蛋白質(zhì)，該類物質(zhì)易破壞，熱穩(wěn)定性差。因此單克隆抗體制劑的劑型主要為注射劑。注射劑分為注射液、凍干制劑。目前市售的單克隆抗體制劑中，凍干制劑有許多，比如：曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗等，所述的上述單抗制劑主要以注射用水為溶媒，并且含有海藻糖、蔗糖等低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的輔料，冷凍干燥周期長，生產(chǎn)成本高。

???凍干制劑生產(chǎn)工藝主要包括：配液、灌裝、凍干、壓塞、破空、出箱、軋蓋等工序。凍干曲線的設(shè)定，需要通過凍干工藝研究來確定。完整的凍干曲線包括預(yù)凍、一次干燥、二次干燥三個階段。

凍干工藝研究時，首先確定處方的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg’），該溫度決定一次干燥的溫度，一次干燥階段的溫度不能高于此溫度，高于此溫度后，樣品會出現(xiàn)共融的現(xiàn)象，影響最終產(chǎn)品質(zhì)量。一次干燥終點判斷主要通過觀測樣品水線消失為主，一般視水線消失即可以轉(zhuǎn)入二次干燥階段。

目前單克隆抗體制劑主要采用注射用水作為溶媒進(jìn)行冷凍干燥，由于單克隆抗體多為非晶態(tài)物質(zhì)，該類物質(zhì)凍結(jié)后，微粒之間間隙小，一次干燥時，水分升華較慢，凍干時間長，同時單克隆抗體制劑輔料的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低，因此采用注射用水作為溶媒的單克隆抗體制劑凍干工藝，處方的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低，一次干燥階段時間長，耗時、耗能。

《制劑新工藝——采用叔丁醇-水共溶劑進(jìn)行冷凍干燥》這篇文獻(xiàn)叔丁醇-水共溶體系用于某些藥物的冷凍干燥進(jìn)行了描述。然而叔丁醇-水共溶體系目前僅用于化學(xué)藥物、中藥的凍干，尚未用于生物藥凍干。叔丁醇-水共溶劑目前尚未用于生物藥凍干的原因主要是1）生物藥是水溶性的，生產(chǎn)廠家會從降低風(fēng)險角度考慮，不采用該共溶劑進(jìn)行凍干。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明要解決的問題就是針對現(xiàn)有的以注射用水作為溶媒的單克隆抗體制劑凍干工藝存在的耗時，耗能等缺點，提供一種新的凍干工藝，以叔丁醇-水共溶體系作為溶媒，在不影響制劑成品質(zhì)量的前提下，預(yù)凍時能顯著增大微粒間距離，顯著提高處方玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，加快一次干燥速率，縮短一次干燥時間，該方法能解決單克隆抗體制劑凍干工藝耗時、耗能等問題，該工藝簡單、易操作、節(jié)能省耗。

本發(fā)明的技術(shù)方案為：?

一種單克隆抗體制劑的冷凍干燥工藝，包括以下步驟：

（1）稱取處方量的單克隆抗體原料、?緩沖鹽、賦形劑、保護(hù)劑，用體積濃度為20-40%叔丁醇溶液溶解并且定容至處方量體積，采用0.22um濾膜過濾，取樣1ml測定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度；

（2）設(shè)定凍干曲線：

a、將樣品按照處方量進(jìn)行分裝，同時置于冷凍干燥機(jī)中；?

b、以降溫速度為0.5-1℃/分鐘的速率將冷凍干燥機(jī)的擱板溫度降至-45至-50℃；

c、當(dāng)制品溫度降至-40℃以下時,保持2-3小時；

d、開始抽真空，當(dāng)真空度達(dá)到20±2pa時，開始升溫；

e、將擱板溫度以升溫速率為0.1-0.5℃/分鐘，升至不高于所測玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，待視鏡處樣品水線消失后，結(jié)束一次干燥；

f、將擱板溫度以升溫速率為0.5-1℃/分鐘，升至25℃，真空設(shè)定為0.01pa，保溫4-8小時；

（3）再經(jīng)過壓塞、破空、出料，即得。?

步驟（1）中所用的單克隆抗體，包括曲妥珠單抗，英夫利昔單抗，依那西普單抗。

步驟（1）中叔丁醇溶液的體積濃度為20%（v/v）。

步驟b中所述的降溫速度為1℃/分鐘，同時擱板降溫至-45℃。

步驟c中所述的保持時間為2小時。

步驟e中擱板溫度升溫速率為0.3℃/分鐘。

步驟f中擱板溫度升溫速率為1℃/分鐘。

測定玻璃化轉(zhuǎn)變溫度采用差示掃描量熱分析儀檢測。

所述的緩沖鹽、賦形劑、保護(hù)劑為常用種類。

本發(fā)明的有益效果為：采用叔丁醇-水共溶劑作為溶媒，在不影響凍干產(chǎn)品效果的情況下，單克隆抗體制劑的凍干時間明顯縮短，最后取樣品進(jìn)行可見異物符合2010版中國藥典要求，澄明度檢測為澄清溶液，水分均小于3%，活性測定方法采用細(xì)胞法測定，與注射用水溶媒的凍干產(chǎn)品無明顯差異。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行詳細(xì)的說明。??

實施例1、注射用曲妥珠單抗凍干工藝