[發明專利]一種新型金屬β-內酰胺酶抑制劑在制備抗耐藥菌藥物中的應用

在審

• 申請號: 201410166150.X
• 申請日: 2014-04-24
• 公開（公告）號: CN103951680A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 施楊;陸美玲;歐瑜;王學全
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D513/04
• 分類號: C07D513/04;A61K31/542;A61P31/04;A61K31/43
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及一種新型化合物作為NDM-1金屬β-內酰胺酶抑制劑，并且更特別的是本發明涉及藥物組合物，該藥物組合物與β-內酰胺抗生素組合以改善對抗產生NDM-1金屬β-內酰胺酶的抗性細菌的作用而用于治療人類的細菌感染。

背景技術

如今，抗生素已成為人類不可缺少的一類藥物，但抗生素濫用使得細菌從不同水平和方式獲得了多重耐藥性，其中革蘭氏陰性菌分泌β-內酰胺酶已然成為細菌耐藥性最普遍的機制。β-內酰胺酶可根據其分子結構的不同分為A，B，C和D四類(Ambler分類法)，或者根據其底物、抑制劑和分子結構進行分類(Bush-Jacoby標記法)。根據Ambler分類法，A，C，D類是絲氨酸β-內酰胺酶，其活性位點是一個絲氨酸殘基，該絲氨酸殘基上的羥基可作為親核試劑進攻β-內酰胺環上的羰基，從而使抗生素失效。目前，針對部分絲氨酸β-內酰胺酶的抑制劑已在臨床上廣泛使用，例如克拉維酸。然而，這類抑制劑對另外一類β-內酰胺酶卻完全無效，即B類β-內酰胺酶。B類β-內酰胺酶又稱金屬β-內酰胺酶(metalloβ-lactamases，MBLs)，這類酶通常需要一個或兩個二價金屬陽離子來協助其發揮催化活性。MBLs可以催化水解除了單內酰環類外的絕大部分β-內酰胺類抗生素，同時還能催化水解絲氨酸β-內酰胺酶不能水解的碳青霉烯類抗生素。MBLs又可根據其氨基酸序列的相似性、結合的金屬離子以及底物的特異性被分為B1，B2，B3三個亞類。B1和B3亞類具有兩個鋅離子結合位點，可催化水解包括頭孢菌素類、碳青霉烯類和青霉素類在內的大部分β-內酰胺類抗生素。B2亞類僅有一個鋅離子結合位點，對頭孢菌素類和青霉素類抗生素表現出較弱的水解活性，而對碳青霉烯類卻表現出很高的催化水解活性。盡管不同亞類的水解機制各不相同，但活性位點的金屬離子在與抗生素結合時都表現出了重要的作用，并且可產生一種親核物質促進β-內酰胺環的開環，從而導致抗生素的失效。

2009年12月，從1例感染肺炎克雷伯菌的瑞典患者中分離到了一種新型金屬β-內酰胺酶，即新德里金屬β-內酰胺酶(New?Delhi?metallo-β-lactamase-1，NDM-1)，這種酶能水解幾乎所有的β-內酰胺類抗生素，包括目前最有效的碳青霉烯類，給臨床治療帶來了極大的威脅。隨后美國、英國、比利時、印度、發過、日本、中國香港、中國臺灣、澳大利亞分別發現了攜帶NDM-1基因的肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動桿菌、檸檬酸桿菌等。全球上市的近200種抗生素對這種新型超級細菌幾乎束手無策。目前，只有多粘菌素和替加環素兩種抗生素能在一定程度上抑制NDM-1的肆虐。由于NDM-1的快速傳播、水解底物的多樣性以及具備催化水解碳青霉烯類抗生素的能力，臨床上仍沒有有效的抑制劑出現，因此NDM-1金屬β-內酰胺酶抑制劑的開發迫在眉睫。

發明內容

本發明的目的是提供新的金屬β-內酰胺酶抑制劑，其作為藥物用于抑制β-內酰胺抗生素的失活作用并且恢復抗菌活性。

本發明者現在已經發現式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物對NDM-1金屬β-內酰胺酶具有抑制作用。另外，已經發現式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物能有效用于恢復β-內酰胺抗生素對抗產生NDM-1金屬β-內酰胺酶的細菌的活性。本發明基于這些發現。

本發明提供了NDM-1金屬β-內酰胺酶抑制劑，其包括由下式(I)表示的化合物或其鹽或溶劑化物：

其中

R¹表示氫原子或C_1-6烷基，所有這些基團可以被取代，

R²表示氫原子，C_1-8烷基，C_3-8環烷基，芳基，異芳基，苯基-C_1-6烷基，苯基氨酰基，C_3-8環烷基-C_1-6烷基，異芳基-C_1-6烷基，所有這些基團可以被取代，

R³表示氫原子，氰基，硝基，鹵原子，C_1-6烷基，C_1-6鹵代烷基，C_1-6羥烷基，C_1-6氨酰基，C_3-7環烷基，芳基，異芳基，異環烷基，羥基，羰基，酯基，氨基，所有這些基團可以被取代。