[發明專利]一種便捷的制備阿撲西林鈉的方法

有效

• 申請號: 201410163703.6
• 申請日: 2014-04-23
• 公開（公告）號: CN103992337A
• 公開（公告）日: 2014-08-20
• 發明（設計）人: 閔濤;張鵬;郭彥飛;徐曉霞;李上;車曉明;朱素華;張峰
• 申請（專利權）人: 南京優科生物醫藥研究有限公司;南京優科制藥有限公司;南京優科生物醫藥有限公司
• 主分類號: C07D499/68
• 分類號: C07D499/68;C07D499/16
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥生產技術領域，具體涉及一種便捷的制備阿撲西林鈉的方法。

背景技術

阿撲西林化學名稱：（2S，5R，6R）-6-【（2R）-2-氨基-3-（N-甲氨基甲酰）丙酰胺基】-2-（對羥苯基）乙酰胺基】-3,3-二甲基-7-氧代-4-硫雜-1-氨雜雙環【3,2,0】-庚烷-2-羧酸三水合物，又名為甲基-天冬酰基-羥氨芐青霉素，結構式如下：

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阿撲西林是日本公司Tanabe?Seiyaku于1987年7月研發，屬于新一代廣譜半合成青霉素類抗生素，處于世界領先地位，1990年該藥品在日本首次上市，后來在美國、意大利、葡萄牙、歐洲、東南亞，包括中國香港等幾十個國家廣泛臨床應用。阿撲西林具有較強的抗菌作用，抗菌譜包括葡萄球菌屬、鏈球菌屬、肺炎球菌等革蘭氏陽性菌和大腸桿菌、流感桿菌及厭氧菌擬桿菌屬等革蘭氏陰性菌。臨床上用于敏感菌引起的敗血癥、心內膜炎、呼吸道感染、膽道感染、腹膜炎等。

本品是同類藥物中對綠膿桿菌作用最強的“王牌”抗生素，比同類抗菌活性強2～4倍，對大多數產酶和不產酶的革蘭氏陽性球菌及陰性桿菌均有效，是超廣譜抗生素；具有廣泛相互協同作用，便于臨床對癥聯合用藥，國外的臨床研究中表明本藥物療效好，副作用也比其他青霉素小得多。總結優點如下：1）具有溶菌性作用，對PBP-2有較高的特異親和性，血清蛋白結合率低；2）血中半衰期在青霉素類抗生素中比較長，并具有較高的血藥濃度計AUC面積；3)在體液及組織中分布濃度高；4）臨床效果優良，尤其是對呼吸系統感染、耳鼻科感染、腹膜炎等療效顯著，對小兒和高齡者也有很好的療效，特別是小兒的有效率為90%以上；5）副作用少而且輕微；6）由于化學結構上引入了氨基酸，從而改善了生物體內動態，擴大了抗菌譜，增強了抗菌作用。

目前，國內外文獻中在合成阿撲西林的過程中，主要有三種方法（活性酯法、酰氯法和酸酐法），如：專利文獻US4053609報道的活性酯合成法中，先對中間體天冬甲酰胺的羧基和氨基分別進行保護，再與羧基得到保護的阿莫西林縮合，最后加氫脫保護得到產品；但其使用的2-硝基苯硫酚毒性很大，有很濃的臭味，并且收率偏低，采用的加氫脫保護反應，工業放大生產安全性不能保障。

在阿撲西林的關鍵步驟縮合反應中，一類是以青霉素母體6-APA（6-氨基青青霉烷酸）作為主要原料；一類是直接以阿莫西林為主要原料。Wagatsuma?M等（J?Antibiotics，1983,36（2）：147-154）報道以N-甲基天門冬酰胺鹽酸鹽和鄰硝基苯磺酰率反應，再與N-羥基丁二酰亞胺縮合而成中間體，再與D-對羥基苯甘氨酸發生取代反應，最后縮合6-APA，且用硫代苯甲酰胺脫去氨基保護基得阿撲西林。

《中國新藥雜志》，2009，18（10）：937-939中，唐廣安等人報道了以D-天門冬氨酸為原料，經酯化、甲胺化、鄰硝基苯亞磺酰氯保護，制成酸酐，與羥氨芐青霉素的三乙胺鹽反應，水解脫保護共六步合成阿撲西林。

專利申請公開CN102408437A公開了一種阿撲西林的制備方法，是將D-天冬氨酸在低溫下加到氯化亞砜與甲醇的混合液中反應制備D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽，所得D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽和三乙胺在乙醇中反應得到的D-天冬氨酸甲酯游離物；將D-天冬氨酸甲酯游離物和40%甲胺水溶液在室溫反應制備天冬甲酰胺，將天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氫氧化鉀在異丙醇中制備鄧鹽與特戊酰氯在吡啶催化下在丙酮中反應得到活性酸酐，經縮合進一步酸脫保護得到目標產物阿撲西林粗品。

發明內容

本發明的目的是提供一種便捷的以D-天門冬氨酸和阿莫西林為原料制備阿撲西林鈉的方法，該方法路線簡短，條件溫和，操作方便，避免了使用價格昂貴且不穩定的保護試劑，使得工藝流程更趨于合理和高效，工藝過程更加容易實現，降低了工業化成本，是一種滿足工業化生產的好方法。

一種阿撲西林鈉的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟：

（1）將D-天冬氨酸在氯化亞砜和甲醇的混合溶液中，進行羧基的單甲酯化，制備得到D-天冬氨酸甲酯鹽酸鹽（式II化合物）；

（2）將式II化合物在甲胺水溶液中進行甲胺化反應，得到式III化合物；

（3）將式III化合物與三氟乙酸乙酯在甲醇/三乙胺的混合溶液中反應，使得式III化合物的伯氨基用三氟乙酰基保護，得到式IV化合物；