[發明專利]丹參多酚酸鹽及其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201410163341.0
• 申請日: 2009-11-17
• 公開（公告）號: CN103980236B
• 公開（公告）日: 2017-10-03
• 發明（設計）人: 宣利江;王逸平;史曉浩;李平
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;上海綠谷制藥有限公司
• 主分類號: C07D307/86
• 分類號: C07D307/86;A61K31/343;A61P7/02;A61P9/00;A61P9/10;A61P9/14;A61P3/10;A61P29/00
• 代理公司: 北京市金杜律師事務所11256
• 代理人: 陳文平

本申請是申請號為200910223497.2、申請日為2009年11月17日、發明名稱為“丹參多酚酸鹽及其制備方法和用途”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及中藥提取精制領域，具體地說，涉及一種制備丹參多酚酸鹽的方法、用該方法獲得的丹參多酚酸鹽及其用途。

背景技術

近年來，心血管疾病的發病率逐年增加，據統計目前中國有高血壓患者1億多人，冠心病患者一千多萬，可見心血管疾病逐漸成為危害人民健康的“第一殺手”。尋找和研制有效的心血管疾病治療藥一直是藥物研究領域的重點。傳統中藥在本領域已顯示了很強的優越性，其中較為著名的是丹參及其制劑。

丹參(Salvia miltiorrhiza Bunge)是傳統的活血化瘀中藥之一，有長期的臨床應用基礎，其中，丹參注射液在臨床上廣泛用于冠心病、心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風等疾病的治療。但傳統丹參注射劑因有效成分不明確、質量控制指標不嚴格導致臨床療效不穩定，不良反應時常出現，已不符合中藥現代化和走向國際化的要求。這些問題的出現，關鍵是丹參的有效成分未能完全闡明。

丹參的化學成分主要由脂溶性的二萜醌類化合物和水溶性的多酚酸鹽類化合物兩部分組成。大量的藥理和臨床研究結果表明丹參的水溶性成分是丹參制劑、尤其是注射劑的藥理活性成分。

本發明人開展了丹參的水溶性成分的系統研究，發現丹參的水溶性有效成分均以鹽的形式存在于生藥材中，這些成分主要為丹參乙酸鎂及其同系物：紫草酸鎂、迷迭香酸鈉、丹參乙酸二鉀、異丹參乙酸二鉀、丹參素鉀和紫草酸二鉀等。通過活性篩選和藥理學研究發現，丹參乙酸鎂和它的 同系物均為活性成分，其中以丹參乙酸鎂藥理作用最強，它是丹參的主要活性成分，由此，本發明人提出將丹參乙酸鎂的含量作為為丹參提取物的質量控制的關鍵指標。

丹參多酚酸鹽是丹參的一種提取物，目前臨床上用于靜脈滴注，其主要成分是丹參乙酸鎂，還含有紫草酸鎂、迷迭香酸鈉等。CN1247855A公開了一種丹參多酚酸鹽的制備方法，其包括熱水提取、大孔吸附樹脂吸附、30-80％的乙醇洗脫和無水乙醇醇沉等提取和純化步驟，然而該方法所得的丹參多酚酸鹽中丹參乙酸鎂的含量僅能達到60％，而臨床應用產品的要求為80-90％，因此其不能滿足臨床應用產品的含量要求。CN1911272A也公開了一種丹參多酚酸鹽的制備方法，其包括熱水提取、大孔吸附樹脂吸附、20％和50％的乙醇梯度洗脫和二次乙醇醇沉等提取和純化步驟，雖然所得丹參多酚酸鹽中丹參乙酸鎂的含量可以達到80-90％，但是其產率最高僅為2％，不利于藥材資源的保護和利用；此外，用該方法制得的丹參多酚酸鹽中原兒茶醛的含量約為0.058％，而原兒茶醛含有的醛基為化學活潑基團，通常不在藥物結構中出現，其易和體內蛋白產生非特異性結合，因此有毒副作用的風險，含量過高將不利于產品的安全性。

由此可見，現有技術中所提供的丹參多酚酸鹽及其制備方法還不能完全滿足臨床應用以及資源保護的要求。

發明內容

本發明的目的在于提供一種制備丹參多酚酸鹽的方法，與現有技術方法相比，用該方法可以以更高的收率獲得純度符合臨床要求的丹參多酚酸鹽，同時可以降低不希望的雜質的含量。具體地講，按本發明方法制備的產品中丹參乙酸鎂的含量可達80％以上(優選80-90％)，原兒茶醛的含量顯著降低(至少低于0.03％)，并且丹參多酚酸鹽的產率可以到3％以上。

本發明所提供的制備丹參多酚酸鹽的方法，包括：

(1)用50％(V/V)以上的乙醇提取丹參藥材，獲得提取液；

(2)濃縮步驟(1)的提取液，獲得濃縮液；

(3)用水稀釋步驟(2)的濃縮液，獲得稀釋液；

(4)將步驟(3)的稀釋液吸附于大孔吸附樹脂；

(5)用水洗脫；

(6)用10％(V/V)以下的乙醇洗脫；

(7)用15-25％(V/V)的乙醇洗脫，并收集洗脫液；

(8)濃縮步驟(7)的洗脫液，獲得濃縮液；

(9)向步驟(8)的濃縮液中加入乙醇進行醇沉，過濾，獲得濾液；

(10)濃縮步驟(9)的濾液；和

(11)任選地干燥步驟(10)的濃縮液。

優選地，其中步驟(1)中所述的乙醇濃度為50-95％(V/V)。

優選地，其中步驟(1)中所述的乙醇濃度為70％(V/V)。

優選地，其中步驟(1)中所述的乙醇濃度為70％(V/V)，提取次數為3次，每次2小時。

優選地，其中步驟(1)在回流條件下進行。