[發(fā)明專利]一種合成利伐沙班的方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410161947.0
• 申請(qǐng)日: 2014-04-22
• 公開（公告）號(hào): CN105085507B
• 公開（公告）日: 2017-11-24
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 徐虹;李林風(fēng);張錚;王威;任娟
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北大方正集團(tuán)有限公司;北大醫(yī)藥股份有限公司;北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團(tuán)有限公司
• 主分類號(hào): C07D413/14
• 分類號(hào): C07D413/14;C07D265/32;C07D209/48
• 代理公司: 北京萬(wàn)象新悅知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11360
• 代理人: 李稚婷

1.一種合成利伐沙班的方法，包括以下步驟：

1)由式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-嗎啉酮與式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基}鹵化鹽通過(guò)關(guān)環(huán)反應(yīng)制得式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮：

其中，X為鹵素；M為鎂或鋅；

2)式VII化合物(S)-2-{[2-氧-3-(4-(3-氧嗎啉)苯基)惡唑烷-5-基]甲基}異吲哚-1,3-二酮脫去氨基保護(hù)基制得式VIII化合物4-{4-[(5S)-5-(氨基甲基)-2-氧代-1，3-惡唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮鹽酸鹽：

3)式VIII化合物與2-氯甲酰-5-氯噻吩反應(yīng)制得式I所示的利伐沙班：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，X為氯或溴。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-25℃至25℃。

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，步驟1)關(guān)環(huán)反應(yīng)溫度為-10℃至5℃。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)關(guān)環(huán)反應(yīng)時(shí)間為1～10小時(shí)。

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟1)關(guān)環(huán)反應(yīng)時(shí)間為3～8小時(shí)。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)關(guān)環(huán)反應(yīng)的溶劑為四氫呋喃、二氯甲烷和/或甲苯。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，步驟1)所述關(guān)環(huán)反應(yīng)中式III化合物與式VI化合物的摩爾比為(0.9～1.1)∶1。

9.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述式III化合物4-(4-甲氨烯基苯基)-3-嗎啉酮是由式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與甲醛反應(yīng)制得：

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與甲醛的摩爾比為1∶(1～5)。

11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)中式II化合物4-(4-氨基苯基)-3-嗎啉酮與甲醛的摩爾比為1∶(1.5～2.5)。

12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)溫度為10℃到40℃。

13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)溫度為20℃到30℃。

14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)時(shí)間為1～8小時(shí)。

15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)時(shí)間為2～5小時(shí)。

16.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，制備式III化合物的反應(yīng)溶劑為二氯甲烷、氯仿和/或乙醇。

17.根據(jù)權(quán)利要求1～8任一所述的方法，其特征在于，步驟1)中所述式VI化合物(S)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基}鹵化鹽是將式V化合物(S)-1-鹵代-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基氯甲酸酯經(jīng)引發(fā)劑引發(fā)，在非質(zhì)子性溶劑中，與金屬M(fèi)發(fā)生自由基反應(yīng)制得的：

其中，X代表鹵素；M為鎂或鋅。

18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，所述非質(zhì)子性溶劑是乙醚、甲基叔丁基醚和/或四氫呋喃。

19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，所述引發(fā)劑是碘、碘甲烷和/或1,2-二溴乙烷。

20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，在制備式VI化合物的反應(yīng)中，(S)-1-鹵代-2-[2-(1,3-二氧異吲哚)基]乙基氯甲酸酯與引發(fā)劑的摩爾比為(40～80):1。