[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的多肽聚合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410160139.2
• 申請日: 2014-04-21
• 公開（公告）號: CN103980494A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 王浩;喬增瑩;侯春園
• 申請（專利權）人: 國家納米科學中心
• 主分類號: C08G75/04
• 分類號: C08G75/04;A61K38/10;A61K47/48;A61K49/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京品源專利代理有限公司 11332
• 代理人: 鞏克棟;楊晞

技術領域

本發明涉及功能性多肽技術領域，尤其涉及一種具有抗腫瘤活性的多肽聚合物及其制備方法和應用。

背景技術

在癌癥治療中，目前傳統的化療手段都是利用一些小分子抗癌藥物制劑，它在殺死腫瘤細胞的同時，對正常的組織細胞也會產生危害。因此，人們發展了大分子類給藥系統，它們有助于提高抗癌藥物選擇性進入腫瘤組織的幾率，減少化療造成的副作用。但是，對于合成的高分子類藥物載體，具有潛在的生物毒性及免疫排斥等問題。

同時，人們還發展了一類新型的功能性多肽類分子用于癌癥治療，使其具有生物相容性的同時能夠高效抑制腫瘤細胞。但是，多肽類分子一般都具有較大的分子量及親水性的特點，使之很難進入細胞，因此具有較低的生物可利用度。此外，由于體內多肽水解酶的存在，使其較容易被降解，穩定性較差，體內循環半衰期較短。

為克服以上缺點，我們通過共價鍵將不同功能的多肽（例如靶向、穿膜、定位及治療等）進行連接，可以得到同時具有多種功能的多肽類聚合物。為了保持多肽的生物學功能，需要選擇溫和的反應方式。邁克爾加成是一類條件溫和且高效的反應，后期的分離純化簡單。因此，我們采用邁克爾加成的方法對多肽進行聚合，最終得到具有高效抗癌效果的聚合物。另外，如果將熒光基團或造影劑引入多肽聚合物鏈段，可以實現癌癥的檢測和成像等。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種具有抗腫瘤活性的多肽聚合物及其制備方法和在制備治療腫瘤的藥物或制備腫瘤檢測或成像的試劑中的應用。所述多肽聚合物可以同時具有靶向和治療功能，并產生協同作用，比多肽小分子具有更高效的癌癥治療效果，同時具有更好的循環穩定性，可實現其體內應用。

為實現本發明的目的，本發明采用以下技術方案：

在第一方面，本發明提供一種多肽聚合物，所述聚合物的結構如通式（I）所示：

其中，R₁為-O-R₃-O-、-O-R₄-O-R₅-O-、-NH-R₇-NH-或-NH-R₈-O-R₉-O-R₁₀-NH-，其中R₃、R₄、R₅和R₆各自獨立地為直鏈或支鏈的亞烷基，m的取值范圍為2-22內的自然數，R₇為取代或未取代的亞烷基，R₈、R₉和R₁₀各自獨立地為直鏈或支鏈的亞烷基；

R₂為多肽鏈；

n的取值范圍為5以上的自然數。

其中，m的取值范圍可以是2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21或22。

作為本發明的優選方案，所述R₃、R₄、R₅和R₆各自獨立地為2-8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，如2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等，優選為2-6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基。

作為本發明的優選方案，R₇為亞烷基或羥基取代的亞烷基。

優選地，R₇為1-8個碳原子的亞烷基或羥基取代的亞烷基，如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的亞烷基，可以是直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等，所述羥基取代可以是2-6個位點的取代，比如2、3、4、5或6個位點的取代，進一步優選為1-6個碳原子的亞烷基或羥基取代的亞烷基。

優選地，R₈、R₉和R₁₀各自獨立地為1-8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，如1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基，例如亞甲基、

亞乙基、亞丙基、異亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基等，

優選為1-6個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基。

優選地，R₈和R₁₀各自獨立地為1-6個碳原子的直鏈的亞烷基，即亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基。