[發明專利]二苯基咪唑類抗癌藥物晶型N及其制備方法

在審

• 申請號: 201410159157.9
• 申請日: 2014-04-18
• 公開（公告）號: CN105017324A
• 公開（公告）日: 2015-11-04
• 發明（設計）人: 王勇;劉曉蓉;張雁;張波;謝同;郭嘯;張倉
• 申請（專利權）人: 南京圣和藥業股份有限公司
• 主分類號: C07F9/6506
• 分類號: C07F9/6506;A61K31/675;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及具有抗癌作用的藥物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二鈉的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。

背景技術

微管是一種由微管蛋白組裝的細長而具有一定剛性的圓柱管狀結構，廣泛存在于真核生物細胞中，與維持細胞形態、細胞運動和細胞分裂密切相關。例如在有絲分裂的過程中，微管就扮演著非常關鍵的作用，微管形成紡錘體，牽拉染色單體移向細胞兩極，之后使細胞中部收縮而分裂為二。癌癥以癌細胞無限制、無止境地分裂增生為特征，如果能夠抑制癌細胞的增生，例如破壞癌細胞微管的正常作用，那么就等于破壞了癌細胞的分裂過程，從而發揮抗癌功效。

4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二鈉(C118P)是一個已知的化合物，具有如下結構：

該化合物在CN201110422678.5中已公開，該篇文獻以其全部內容引入本文作為參考。CN201110422678.5報道了4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二鈉具有微管蛋白聚合抑制活性。4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二鈉為康普瑞汀（combretastatin?A4）衍生物，作為腫瘤血管破壞劑，特異性地作用于腫瘤新生血管，對腫瘤血管的選擇性強，對其他組織器官的影響很小，可以避免傳統細胞毒性藥物的一些嚴重不良反應。

本領域公知，化合物晶型不同，晶格能也就不同，因此會造成各種理化性質的差異，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光學性質、電學性質、蒸汽?壓力等。這些差異可反映在熱力學穩定性上，如穩定型、亞穩定型和不穩定型，藥物不同晶型之間可能存在晶格能差，從能量角度來說，存在著不穩定型、亞穩定型向穩定型轉變的可能。這些差異還可能會導致其在體內的溶出、吸收不同，進而影響到藥物的生物利用度、臨床療效和安全性。

因此，研究4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二鈉的多晶型現象并選擇出在臨床治療上有意義且穩定可控的晶型具有著十分重要的意義。

發明內容

在對C118P的晶型研究中，本發明的發明人共發現了十幾種晶型，多為水合物或溶劑合物，其中晶型N為具有良好穩定性的晶型。

本發明的一個目的在于提供化合物4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羥基-4-甲氧基苯基)咪唑磷酸酯二鈉鹽的一種命名為晶型N的晶型，所述晶型具有良好的穩定性。

本發明的另一個目的是提供上述晶型N的制備方法。所述方法包括懸浮攪拌、反溶劑添加等。

本發明的再一個目的是提供含有上述晶型N與至少一種藥學上可接受的載體形成的藥用組合物。

本發明的第四個目的在于提供一種上述晶型N在制備預防和/或治療腫瘤的藥物中的應用。

針對上述發明目的，第一方面，本發明提供C118P的晶型N，使用Cu-Ka輻射，其在衍射角2θ為11.9°±0.2°、14.7°±0.2°、16.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。?

本領域知道，用X射線衍射測定本發明的結晶時，由于測定的儀器或測定的條件等的影響，對于所測得的峰會存在一定的測量誤差，例如，2θ值的測定誤差可為約±0.2°，相對強度的測定誤差可為±20%。因此，在確定每種結晶結構時，應該將此誤差考慮在內。

具體地，本發明提供的C118P的晶型N在衍射角2θ為11.9°±0.2°、14.7°±0.2°、16.2°±0.2°、16.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、24.4°±0.2°?處顯示主X-射線衍射峰。

更具體地，本發明提供的C118P的晶型N在衍射角2θ為11.9°±0.2°、14.7°±0.2°、16.2°±0.2°、16.5°±0.2°、18.0°±0.2°、19.5°±0.2°、21.4°±0.2°、21.9°±0.2°、22.8°±0.2°、23.1°±0.2°、24.4°±0.2°、25.2°±0.2°處顯示主X-射線衍射峰。?