[發(fā)明專利]環(huán)二核苷酸cGAMP在制備抗腫瘤藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201410158564.8
• 申請日: 2014-04-21
• 公開（公告）號: CN103908468B
• 公開（公告）日: 2017-02-08
• 發(fā)明（設計）人: 譚相石;李鐵軍;徐啟明;潘潔;芮耀誠;程浩;章越凡
• 申請（專利權）人: 上海捌加壹醫(yī)藥科技有限公司;聊城市奧潤生物醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: A61K31/7084
• 分類號: A61K31/7084;A61P35/00
• 代理公司: 上海正旦專利代理有限公司31200
• 代理人: 陸飛,盛志范

技術領域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術領域?具體涉及一種環(huán)二核苷酸（cGAMP）在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤是一類嚴重危害人類生命健康的重大疾病之一，表現(xiàn)為細胞過度增殖和分化異常。WHO專家預測，2020年全球人口腫瘤發(fā)病將達到2?000萬人，死亡人數(shù)將達到1?200萬人，腫瘤將成為本世紀人類第一殺手，對人類生存構成最嚴重的威脅。肺癌、結/直腸癌、胃癌、肝癌等的發(fā)病率和死亡率均居各類惡性腫瘤的前列。據(jù)全國腫瘤登記中心發(fā)布的(2012中國腫瘤登記年報》統(tǒng)計，每年新發(fā)生腫瘤病例約為312萬例，平均每天8?550人，全國每分鐘有6人被診斷為癌癥。從病種來看，肺癌、胃癌、結/直腸癌、肝癌和食管癌，居全國惡性腫瘤發(fā)病的前五位。隨著惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的逐年增加，惡性腫瘤治療需求越來越大。

化療是治療腫瘤的有效方法之一。傳統(tǒng)化療藥物的作用機制主要是阻止脫氧核糖核酸(DNA)、核糖核酸(RNA)或蛋白質的合成，或直接對這些大分子發(fā)生作用，從而抑制腫瘤細胞的分裂增殖，使之死亡。有些藥物也可以通過改變體內激素平衡而抑制腫瘤生長。目前抗腫瘤藥物已發(fā)展到6大類：①抗代謝藥；②?烷化劑；③?細胞毒素類抗生素；④?植物生物堿和其他天然藥；⑤抗腫瘤激素類；⑥?鉑類及其他抗腫瘤藥。隨著臨床治療模式的轉變和一些新的抗腫瘤藥物靶點的發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤藥物領域的研發(fā)發(fā)生了巨大變化：就藥物的作用機制而言，從傳統(tǒng)的非特異性的細胞毒類藥物轉向了非細胞毒類的靶向藥物開發(fā)。2012年FDA批準的抗腫瘤藥物中，小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)成為研發(fā)最熱門的一類抗腫瘤藥物，尤其是作用于多個靶點的TKI(約占3／4)，截至2013年6月美國FDA批準的TKI已達18種。此外，其他熱點作用機制藥物包括免疫刺激劑、血管生成抑制劑、細胞周期抑制劑、免疫抑制劑和刺激劑、蛋白激酶抑制劑等。

在感染的哺乳動物細胞中微生物和病毒DNA能通過刺激干擾素分泌誘導內源強有力的免疫應答。內質網（ER）受體蛋白（STING）對胞質DNA的免疫應答是必需的因素。最近的研究表明，環(huán)化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）在結合DNA后的活化條件下，內源性地催化cGAMP的合成。cGAMP是一種胞質DNA傳感器，它作為第二信使通過STING刺激INF-β的感應，介導TBK1和IRF-3的活化，進而啟動INF-β基因的轉錄。最近報道，重組cGAS在DNA結合條件下催化環(huán)化cGMP-AMP二核苷酸GAMP。cGAS結合18bp?dsDNA的復合物的晶體結構也已被報道，cGAMP在抗病毒免疫方面的研究已被證實。cGAMP結合STING，使轉錄因子IRF3激活并產生β干擾素。

發(fā)明內容

本發(fā)明的目的在于提出cGAMP在制備抗腫瘤藥物中的應用，以制備毒性低、效果好的抗腫瘤藥物。

本發(fā)明實驗研究表明，cGAMP可以抑制多種腫瘤細胞的生長，具有明顯的抗腫瘤作用，可用于制備抗腫瘤藥物。

本發(fā)明中，所述腫瘤包括但不限于胃癌，肺癌，結腸癌，肝癌，前列腺癌，胰腺癌等。

本發(fā)明還涉及利用cGAMP所制備的抗腫瘤藥。所制備的抗腫瘤藥物毒性低、效果好。

具體實施方式

下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內容。在本發(fā)明中，以下所述的實施例是為了更好地闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。?

實施例1：cGAMP?的制備?

cGAMP?（環(huán)化-GMP-AMP）按文獻方法在結合DNA后的活化條件下，由環(huán)化cGMP-AMP二核苷酸合成酶（cGAS）催化合成。純度在98％以上。（PingweiLi，et?al.,?Immunity,?2013,?39(6),?1019-1031.）

實施例2：cGAMP?（環(huán)化-GMP-AMP）的抗腫瘤作用采用荷瘤鼠模型進行檢測cGAMP對動物皮下移植瘤生長的抑制作用。?

受試藥物

名稱：cGAMP?

性狀：白色粉末?

溶媒：生理鹽水。?

配制方法：臨用前用生理鹽水溶液配制成所需濃度的溶液。

受試物濃度：1mg/ml、2mg/ml、4mg/ml。?

動物

種屬、品系、性別、體重、來源、合格證?

BALB/c?裸鼠，雄性，體重16-18g,?SPF?級，購于上海斯萊克實驗動物有限責任公司[實驗動物質量合格證號：SCXK?（滬）2007-0005?]?。?

飼養(yǎng)條件