[發(fā)明專(zhuān)利]一種依西美坦緩釋膠囊

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410157922.3
• 申請(qǐng)日: 2014-04-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN103948570A
• 公開(kāi)（公告）日: 2014-07-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙輝;趙冠淇;蘇天慧;胡曉川
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 趙輝
• 主分類(lèi)號(hào): A61K9/52
• 分類(lèi)號(hào): A61K9/52;A61K31/5685;A61P35/00
• 代理公司: 北京眾合誠(chéng)成知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11246
• 代理人: 龔燮英

發(fā)明領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種緩釋膠囊，特別涉及一種依西美坦緩釋膠囊。

發(fā)明背景

乳腺癌是世界婦女常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。發(fā)病率正逐年增長(zhǎng)，在當(dāng)今老年人群中，年齡高于65歲的女性，患乳腺癌的約占26%，其中約1/3的腫瘤生長(zhǎng)需要高雌激素水平維持，即有雌激素依賴(lài)性的特征。雌激素依賴(lài)型乳腺癌好發(fā)于絕經(jīng)后婦女。雌激素依賴(lài)型乳腺癌患者常用抗雌激素藥，他莫昔芬已作為一線治療藥，但是他莫昔芬開(kāi)始使用時(shí)效果較好，而長(zhǎng)期使用就容易產(chǎn)生耐藥性，導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)。另一類(lèi)作用機(jī)理不同于他莫昔芬的芳香化酶抑制劑，則對(duì)上述耐藥患者有效。目前療效較好的芳香化酶抑制劑是福美司坦，已在國(guó)內(nèi)外臨床使用，但福美司坦只能注射給藥，口服無(wú)效。

乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)可依賴(lài)于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化而來(lái)。通過(guò)抑制芳香酶來(lái)阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴(lài)性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性留體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過(guò)不可逆地與該酶的活性位點(diǎn)結(jié)合而使其失活，從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，絕經(jīng)的健康女性口服放射標(biāo)記的依西美坦后，吸收迅速，至少42%的依西美坦在胃腸道被吸收；食用高脂肪餐后，血漿中依西美坦（Exemestane）水平上升約40%。依西美坦在各組織中廣泛分布，其血漿蛋白結(jié)合率為90%。依西美坦的代謝率廣泛，主要通過(guò)6-位亞甲基的氧化和17-位酮基還原進(jìn)行代謝，代謝產(chǎn)物無(wú)活性或抑制芳香酶活性較弱，其代謝物主要從尿和糞中排泄，約各占40%左右，尿中排出的原形藥物低于給藥量的1%。依西美坦的平均終末半衰期為24小時(shí)。乳腺癌晚期絕經(jīng)后女性的吸收較健康絕經(jīng)女性快，達(dá)峰時(shí)間分別為1.2小時(shí)和2.9小時(shí)。重復(fù)給藥后，乳腺癌晚期患者的平均口服清除率較健康絕經(jīng)女性低45%，而循環(huán)中的水平較高；其平均AUC是健康女性的2倍。

依西美坦是一種強(qiáng)效、專(zhuān)一、不可逆芳香化酶抑制劑，適用于治療雌激素依賴(lài)型的轉(zhuǎn)移腫瘤及絕經(jīng)期婦女乳腺癌患者，且口服有效，毒副作用小，易為患者所接受。

研究表明，依西美坦溶解性一般，本發(fā)明制備的依西美坦緩釋膠囊具有24小時(shí)的緩釋功能，能有效的控制藥物的釋放量，安全性、有效性較好；因是小丸劑，在胃腸道分布面積大，提高了依西美坦溶解性，生物利用度高，刺激性小；可使血藥濃度迅速達(dá)到療效濃度，維持平穩(wěn)、長(zhǎng)時(shí)間的有效濃度，血藥濃度波動(dòng)小；利于降低藥物的毒副作用；減少了病人的服藥次數(shù)；質(zhì)量穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種依西美坦緩釋膠囊，它能克服目前依西美坦普通劑型藥物釋放量并不能有效的控制，導(dǎo)致安全性、有效性較差的缺點(diǎn)，并且可減少用藥總劑量且療效好。具體技術(shù)方案如下：

一方面，本發(fā)明涉及一種依西美坦緩釋膠囊，其由依西美坦、賦形劑、薄膜包衣材料、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑和粘合劑組成，其中各組分按重量比計(jì)依西美坦為5～20％，賦形劑為58～95％，薄膜包衣材料為3～10％，潤(rùn)濕劑為0～10％和粘合劑1～2％。

在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其為一種具有緩釋作用的小丸劑。

在一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中，所述的依西美坦緩釋膠囊中的賦形劑是纖維素類(lèi)、淀粉、乳糖和碳酸氫鈣中的一種或幾種組合。

在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中，所述的依西美坦緩釋膠囊中的纖維素類(lèi)賦形劑是乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、丙烯酸樹(shù)脂I、丙烯酸樹(shù)脂II、丙烯酸樹(shù)脂III或丙烯酸樹(shù)脂IV。

在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中，所述的依西美坦緩釋膠囊中的薄膜包衣材料是乙基纖維素水分散體和丙烯酸樹(shù)脂水分散體中的一種或兩種組合。

在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中所述的依西美坦緩釋膠囊中的潤(rùn)濕劑是水或乙醇中的一種或兩種的混合。

在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中，所述的依西美坦緩釋膠囊中的粘合劑是纖維素類(lèi)、樹(shù)脂類(lèi)、糖類(lèi)、明膠中的一種或幾種組合。

在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中，所述的依西美坦緩釋膠囊中的纖維素類(lèi)粘合劑是羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素的水或醇溶液。

在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的依西美坦緩釋膠囊，其中，所述的依西美坦緩釋膠囊中的樹(shù)脂類(lèi)粘合劑是丙烯酸樹(shù)脂I、丙烯酸樹(shù)脂II、丙烯酸樹(shù)脂III或丙烯酸樹(shù)脂IV。