[發明專利]牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽的制藥用途

無效

• 申請號: 201410156375.7
• 申請日: 2014-04-17
• 公開（公告）號: CN103919787A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 周大旺;陳蘭芬
• 申請（專利權）人: 廈門大學
• 主分類號: A61K31/575
• 分類號: A61K31/575;A61P35/00
• 代理公司: 廈門市首創君合專利事務所有限公司 35204
• 代理人: 張松亭

技術領域

本發明涉及一種牛磺熊脫氧膽酸及其可接受的鹽的制藥用途。

背景技術

肝癌是全球常見的惡性腫瘤之一，是一種惡性程度高、預后差的疾病。中國每年肝癌發病率居世界之首，肝癌是我國第二位、世界第三位的腫瘤死亡原因。目前肝癌仍缺少真正行之有效的治療方法，臨床上主要采取手術切除輔以術后干擾素、維甲酸類藥物化療的療法，但這種方法往往難以完全清除癌細胞、腫瘤易復發轉移，同時治療費用高昂，毒副反應嚴重，給患者及其家庭帶來極大的經濟和精神壓力。因此有必要進一步開發更為經濟有效、毒副作用更低的肝癌治療藥物。

研究表明，Hippo信號通路是維持肝臟穩態的關鍵信號通路，癌基因Yap（Yes-associated?protein,Yes相關蛋白）作為Hippo通路的中心底物，在調控細胞增殖中發揮關鍵作用。Yap激活（如Yap蛋白表達量升高、Yap磷酸化水平下降、Yap活性升高）后，能引起肝細胞迅速增殖、肝臟腫大，并在三個月左右100%誘發肝細胞肝癌或肝膽管癌。Hippo通路的核心激酶Mst1（macrophage?stimulating1，巨噬細胞刺激因子1）和Mst2（macrophage?stimulating2，巨噬細胞刺激因子2）發生缺失后，也會引起其下游共轉錄激活子Yap的激活，從而誘發肝癌。因此Mst1/2基因敲除（Mst1/2DKO）小鼠與Yap轉基因小鼠具有相同的表型，已成為常用的小鼠肝癌模型。在Mst1/2DKO小鼠上，由于Mst1/2基因敲除引起的Yap激活，能誘發Mst1/2DKO小鼠在4周時即開始出現肝腫大，在12周左右100%的小鼠會發生肝癌，最終所有的Mst1/2DKO小鼠均會死于肝癌。臨床研究數據也表明，約有30%歐洲肝癌病人的肝癌組織表現Yap磷酸化水平下降、活性升高（Cancer?Cell,2009.16(5):p.425-38.），而80%以上的中國肝癌病人的癌組織中Yap蛋白表達量升高（Cell?Rep,2013.3(5):p.1663-77）。這都充分說明Yap在肝癌發生發展過程中具有重要作用。

此外，有研究表明，未折疊蛋白反應（Unfolded?Protein?Response,UPR）信號轉導通路的失調與人類的Ⅱ型糖尿病，神經退行性疾病，病毒感染及癌癥等若干疾病的發生發展有關。細胞受到各種有害因素影響時，會造成未折疊或是錯誤折疊的蛋白質在內質網腔中堆積，激活UPR通路，活化的UPR信號通路通過若干促細胞存活調節機制來降低未折疊蛋白的量，并特異性提高一些在蛋白質折疊和質控過程中起關鍵性作用的蛋白質合成等，緩解有害因素的影響，促進細胞存活；UPR信號通路還可通過啟動細胞凋亡信號通路除去受傷害的細胞，而最終維持機體的整體健康。但當外界有害因素大量持續作用時，UPR信號通路持續激活也難以清除有害物質的影響。UPR信號通路的持續激活往往是細胞存在異常的標志之一。有文獻報道，在一些變異細胞中，UPR信號通路失調，不能成功的清除受傷害的細胞，導致了癌癥的產生（Acta?Oncol,2012.51(7):p.822-30,18；Curr?Mol?Med,2006.6(1):p.55-69.）。說明癌癥的發生發展與UPR信號通路的激活有一定的相關性。

UPR信號通路主要包括PERK-eIF2　　（PKR-like?eukaryotic?initiation?factor2kinase-eukaryotic?translation?initiation?factor2subunit1,RNA依賴的蛋白激酶樣激酶-真核生物翻譯起始因子2亞單位1）、IRE1　-XBP1（Inositol?requiring?enzyme1-box?binding?protein1，肌醇依賴酶1-X盒結合蛋白1）和ATF6-ERSE（activating?transcription?factor6-ER?stress-response?element，活化轉錄因子6-內質網壓力反應元件）三條主要通路，均可受到Bip（immunoglobulin?heavy?chain?binding?protein，免疫球蛋白重鏈結合蛋白）的調節。

牛磺熊脫氧膽酸（tauroursodeoxycholic?acid，TUDCA，3α，7β二羥基膽烷酰-N-牛磺酸3α,7β-Dihydroxy-5β-cholan-24-oic?Acid?N-(2-Sulfoethyl)amide）,化學式為C₂₆H₄₅NO₆S，分子量為463.70，其結構式為：