[發明專利]一種藥物組合物及其制劑與應用

無效

• 申請號: 201410156247.2
• 申請日: 2014-04-17
• 公開（公告）號: CN103920138A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 戴向榮;葉文銳;李小羿;張國輝
• 申請（專利權）人: 兆科藥業（廣州）有限公司
• 主分類號: A61K38/13
• 分類號: A61K38/13;A61P27/02;A61K31/4704
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 趙青朵

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，尤其涉及一種藥物組合物及其制劑與應用。

背景技術

干眼癥是指任何原因造成的淚液質或量異常或動力學異常，導致淚膜穩定性下降，并伴有眼部不適和（或）眼表組織病變特征的多種疾病的總稱，又稱角結膜干燥癥。干眼病的病理生理表現多樣，其中包括：炎癥、淚液分泌減少、黏蛋白分泌減少、結膜杯狀細胞數量減少等。流行病學研究顯示，10%～20%的成年人患有干眼病。近年來我國干眼癥的發病率逐漸升高并向低齡化發展。目前，常用于治療干眼癥的藥物主要有：人工淚液、糖皮質激素、免疫抑制劑、淚液分泌促進劑、自體血清、性激素、中藥等。

瑞巴派特（Rebamipide）常用于治療胃潰瘍、急性胃炎、慢性胃炎的急性加重期胃粘膜病變（糜爛、出血、充血、水腫）。日本大冢制藥將其制成2%濃度的混懸液用于治療干眼病，其主要作用機制為：針對干眼病的黏蛋白分泌減少病理生理表現，通過促進黏蛋白的分泌來改善干眼病的癥狀和體征，并在臨床試驗中取得了較透明質酸鈉滴眼液更優效的效果，最終于2012年獲得日本的上市許可。

環孢素A（Cyclosporin?A）由11個氨基酸組成的環狀多肽組成，屬于強效免疫抑制劑。臨床上主要用于肝、腎以及心臟移植的抗排異反應，也可與腎上腺皮質激素同用，治療免疫性疾病。Allergan公司將其制成0.05%濃度的眼用乳劑用于治療干眼病，其主要作用機制為：針對干眼病的淚液分泌減少、炎癥和結膜杯狀細胞數量減少等病理生理表現，通過增加淚液分泌、抑制炎癥以及增加結膜杯狀細胞的數量來改善干眼病的癥狀和體征，并在臨床試驗中取得顯著的效果，最終被美國批準上市。

但是，干眼病產生的原因十分復雜，雖然其癥狀主要由炎癥引起。但研究表明尚有很多生理因素或環境因素對其產生影響。而目前治療干眼癥的藥物卻仍舊無法很好的調整這些因素。換而言之，目前治療干眼癥的藥物在清除炎性介質、促進淚液分泌等方面仍存在著不足。進一步開發有效治療干眼病的藥物十分必要。

發明內容

有鑒于此，本發明要解決的技術問題在于提供一種藥物組合物及其制劑與應用。本發明提供的藥物組合物包括瑞巴派特和環孢素A，二者聯用產生協同作用，能夠更加顯著的改善干眼病的癥狀和體征。

本發明提供了一種藥物組合物，包括：組分a和組分b；

組分a為瑞巴派特、其藥學上可接受的鹽或其同分異構體；

組分b為環孢素A、其藥學上可接受的鹽或其同分異構體。

作為優選，瑞巴派特的藥學上可接受的鹽包括：鈉鹽，鎂鹽，鋅鹽，精氨酸鹽，賴氨酸鹽等。

作為優選，瑞巴派特的同分異構體包括：瑞巴派特m-氯異構體，瑞巴派特o-氯異構體，以及瑞巴派特的光學異構體等。

作為優選，環孢素A的藥學上可接受的鹽包括：硫酸鹽、鹽酸鹽、蘋果酸鹽等。

作為優選，環孢素A的同分異構體包括：異環孢素A。

瑞巴派特和環孢素A是目前常用于治療干眼病的藥物，它們藥學上可接受的鹽或同分異構體與它們具有相似的生理活性。本發明通過實驗證實，將瑞巴派特和環孢素A聯用可以產生協同作用。本發明提供的組合物在促進淚液分泌、清除炎癥方面較二者單獨使用時有顯著（P<0.05）提高。

作為優選，組分a與組分b的質量比為（80～5）:1。

優選的，組分a與組分b的質量比為（40～5）:1。

更優選的，組分a與組分b的質量比為（20～5）:1。

本發明提供的藥物組合物在制備治療干眼病的藥物中的應用。

本發明還提供了一種治療干眼病的藥物，本發明提供的藥物組合物和藥學上可接受的輔料。

作為優選，組分a的質量分數為0.5%～6%；組分b的質量分數為0.02%～0.5%。

優選的，組分a的質量分數為1%～4%；組分b的質量分數為0.05%～0.2%。

作為優選，本發明提供的用于治療干眼病的藥物的劑型為凝膠或混懸液。

優選的，用于治療干眼病的凝膠中還包括：卡波姆981、聚氧乙烯（35）蓖麻油、1，2-丙二醇、苯扎氯氨、水。

更優選的，用于治療干眼病的凝膠中各組分的質量份為：

優選的，用于治療干眼病的混懸液中還包括：部分水解的聚乙烯醇、檸檬酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、EDTA鈉、氯化鈉、氯化鉀、水。

更優選的，用于治療干眼病的混懸液中各組分的質量份為：