[發明專利]一種無定形氟苯尼考及其制備方法

有效

• 申請號: 201410155935.7
• 申請日: 2014-04-17
• 公開（公告）號: CN103980167A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發明（設計）人: 郝紅勛;孫志紅;李旭東;劉愛玲;侯寶紅;王永莉;尹秋響;程轉紅;龔俊波;謝闖
• 申請（專利權）人: 天津大學;瑞普（天津）生物藥業有限公司
• 主分類號: C07C317/32
• 分類號: C07C317/32;C07C315/06
• 代理公司: 天津市北洋有限責任專利代理事務所 12201
• 代理人: 王麗

技術領域

本發明屬于化學工程結晶技術領域，特別涉及一種無定形氟苯尼考的制備方法。

背景技術

氟苯尼考（Florfenicol）又名氯甲砜霉素，化學名為[R--(R^*,R^*)]-2,2-二氯-N-{1-(氟甲基)-2-羥-2-[4-(甲基磺酰)苯基]乙基}乙酰胺，分子式為C₁₂H₁₄Cl₂FNO₄S，分子量為358.2，CAS號：73231-34-2，其化學結構式如下所示。

氟苯尼考是一種優良的氯霉素類廣譜抗生素，可用于牛、豬、禽等的細菌性疾病和霉形體病以及水產品用藥，對敏感菌所致的動物疾病療效顯著。與同類氯霉素和甲砜霉素相比，其特點是抗菌譜廣、口服吸收好、體內分布廣泛，無不良反應和致畸作用。因此氟苯尼考在動物疾病防治方面具有廣闊的應用前景。

專利US5382673A為了得到氟苯尼考固體，將反應混合物蒸餾過濾后，在有機溶劑和水的混合溶劑進行溶析結晶得到氟苯尼考，收率82%，純度98.4%。該方法得到的氟苯尼考產品工藝處理復雜，水溶性差，申請人測定了其25℃下在水中的溶解度為1.0508mg/g水。由于氟苯尼考的水溶性很差，大大影響了其生物利用度。為了提高氟苯尼考在水中的溶解度，專利CN101653441給出了復方氟苯尼考注射液及其制備方法，即將氟苯尼考與乙酰甲喹、甲氧芐啶、硫酸阿托品、有機溶劑和注射水配成復方制劑，這雖然在一定程度上改善了氟苯尼考的水溶性，但注射液應用不方便，氟苯尼考在溶解過程中若有水的存在會析出，且大部分注射液選用二甲基甲酰胺等有機溶劑，溶劑毒性較大，對生產安全標準要求高。CN102657614A通過將氟苯尼考與泊洛沙姆及聚乙二醇加熱融化，攪拌均勻后冷卻至-10℃，制成氟苯尼考固體分散體提高其溶解度，但此類方法助溶效果普遍不佳，產品溶出度小，工藝復雜，難以滿足制劑需求。專利CN101279941A則是通過將氟苯尼考制成氟苯尼考琥珀酸鈉鹽來提高水溶性，氟苯尼考在有機溶劑中，于10～50℃反應溫度下采用三乙胺催化反應得到氟苯尼考丁二酸酯，與氫氧化鈉進一步反應得到氟苯尼考琥珀酸鈉。但該工藝制備條件苛刻，質量穩定性差，大大影響了其使用效果。

很多無定形藥物可以提高藥物溶出和生物利用度，如頭孢呋辛酯、曲格列酮和安可來等都是市場上常見的無定形藥物。為了解決現有氟苯尼考晶體水溶性差的問題，有必要開發一種無定形氟苯尼考及其制備方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種無定形氟苯尼考及其制備方法，得到的無定形產品耐熱性能好，純度和收率高，在水中的溶解度較現有技術的晶體產品大大提高。

本發明提供的無定形氟苯尼考，其X射線粉末衍射圖譜中沒有明顯的衍射特征峰，如附圖1所示。

本發明所述的無定形氟苯尼考，其DSC圖譜中沒有明顯的吸熱和放熱特征峰，如附圖2所示。

本發明所述的無定形氟苯尼考的制備方法：將純度大于等于92%的氟苯尼考固體加熱至160～200℃使固體全部熔化，以10～20℃/min的降溫速率急速冷卻至15～30℃，可直接獲得固態無定形氟苯尼考。

本發明提供的無定形氟苯尼考制備方法的優點是操作條件簡單易控，能耗低，無需加入溶劑，無需過濾洗滌干燥，重復性好，安全環保。按照本發明方法制備得到的無定形氟苯尼考產品的穩定性好，純度大于98%，過程質量收率99%左右。按文獻US5382673A方法制備的晶型產品25℃下在水中的溶解度為1.0508mg/g水，而本發明得到的無定形氟苯尼考產品在25℃下水中的溶解度為1.3004mg/g，水溶性提高了23.76%，提高了生物利用度。

附圖說明

圖1：氟苯尼考無定形的X射線粉末衍射圖譜；

圖2：氟苯尼考無定形的DSC圖譜。

具體實施方式

實施例1

將純度為92%的氟苯尼考固體加熱至160℃使固體全部熔化，然后將熔融液以10℃/min的速率急速降至25℃，得到固態無定形態氟苯尼考。純度98.1%，過程質量收率99.2%。產品X射線粉末衍射圖譜中沒有明顯的衍射峰，產品DSC圖譜中沒有明顯的吸熱和放熱峰。按文獻US5382673A方法制備的晶型產品25℃下在水中的溶解度為1.0508mg/g水，而本發明得到的無定形氟苯尼考產品在25℃下水中的溶解度為1.3004mg/g，水溶性提高了23.76%，提高了生物利用度。

實施例2