[發明專利]一種含有非布司他的固體藥物組合物

有效

• 申請號: 201410155591.X
• 申請日: 2014-04-17
• 公開（公告）號: CN103893131A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 不公告發明人
• 申請（專利權）人: 李寶齊
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/426;A61K47/12;A61K47/02;A61P19/06
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• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種含有非布司他的固體藥物組合物及其制備方法和用途。

背景技術

痛風的發生是由于體內產生尿酸過多及腎臟清除能力下降，尿酸體內蓄積，導致尿酸鹽結晶在關節及各臟器沉積。隨著富含嘌呤的食物在膳食結構中比例不斷增加，促使了痛風發病率的增高，尤其在中老年人群、慢性心血管疾病和糖尿病人群中更易發生。

目前對痛風的治療通常采取的手段是促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關癥狀。體內尿酸的生成與嘌呤代謝有關，在嘌呤代謝過程的最后，次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶(XOR)的作用下生成黃嘌呤，再進一步生成尿酸。抑制該酶的活性可以有效的減少尿酸的生成。別嘌呤醇對XOR有抑制作用，是30年來臨床上唯一用于抑制尿酸生成的藥物，是目前痛風的一線治療藥物。但由于別嘌呤醇為嘌呤的類似物，可抑制一系列參與尿酸通路的酶，不可避免會造成涉及代謝其他酶活性的影響，因此不良反應多。

非布司他(febuxostat)，又譯作非布索坦，是帝人(Teijin)公司合成的新一代抗痛風藥物，顯示出極好的活性，它是一種選擇性黃嘌呤氧化酶/黃嘌呤脫氫酶（XOR）抑制劑，具有良好的應用前景。帝人公司于2004年4月在日本遞交了非布司他片20～40mg劑量的申請，非布司他化合物已被特許給了歐洲的Ipsen公司及韓國的SK?Chemical公司開發。2008年5月歐盟批準Ipsen公司的非布司他片劑(Adenuric)上市，用于治療痛風的慢性高尿酸血癥。2009年2月FDA批準TAKEDA公司的非布司他片劑(ULORIC)在美國上市，規格40mg、80mg。

非布司他結構如下：

但由于非布司他在水中溶解度小，含有該活性成分的普通口服固體制劑存在溶出度差和生物利用度不高等問題，是影響其使用和療效發揮的一個重要障礙。

為解決此藥物溶出度差和生物利用度不高的問題，本領域眾多技術人員給出了解決方案。

中國專利200910058222.8，公開了將非布司他制備成分散片。以非布司他為有效藥物成分與在分散片制劑中可以接受的輔助成分共同組成，其特征是所述輔助成分含有包括聚氧乙烯硬脂酸酯類、聚氧乙烯醚篦麻油類、氫化蓖麻油聚烴氧酯類中的至少一種作為增溶劑成分，用量為非布司他重量的0.1～5倍。該藥物可顯著提高難溶性有效藥物成分非布司他的溶出度，具有藥物分散度大，溶出度高，吸收起效快，生物利用度高等優點。

中國專利201110419209.8，公開了一種非布司他片劑及制備方法。該非布司他片劑包括片芯和包衣，片芯按照重量百分含量包括如下組分：非布司他5%-30%、填充劑15%-60%、崩解劑1%-20%、表面活性劑0.1%-5%、潤滑劑0.1%-8%、粘合劑適量。該非布司他片劑通過在合理的比例范圍內采用強效崩解劑，同時聯合使用表面活性劑使難溶性藥物非布司他溶出，進而增加非布司他的溶解度，提高其生物利用度。而且該非布司他片劑制備方法簡單、質量可控、穩定性良好。

中國專利201210133770.4和201210134038.9，公開了一種穩定的非布索坦片劑及其制備方法。包括：i)非布索坦或其藥學可接受的鹽、溶劑合物、多晶型，ii)甘露醇，iii)預膠化淀粉，和iv)羧甲基淀粉鈉，以及任選的粘合劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑。本發明的非布索坦片劑具有良好溶出性能和/或穩定性能，為臨床提供一種有效的非布索坦口服固體制劑特別是片劑。

發明內容

所要解決的技術問題：上述技術方案所制備的非布司他片劑、分散片均是以固體片劑的形式口服給藥，盡管其縮短了片劑崩解時間或者采用其他方式提高了制劑的溶出度。但是仍然需要在病人服藥后，固體制劑在胃部崩解后，再釋放出有效成分從而起到抑制尿酸生成的作用，其溶出度的提高仍然有限，不及直接服用藥物溶液。

發明人經過研究發現，非布司他溶解性隨溶液pH值增加而增大，如下表所示：

表1不同pH值Britton-Robinson緩沖液中非布司他的溶解度（試驗溫度20±5℃）

根據上表數據，當溶液pH值增加至8.0及以上時，100ml水性溶液中可以溶解非布司他的質量大于150mg。基于此，發明人設計了一種含有非布司他的固體藥物組合物，由非布司他和藥學上可接受的輔料組成，可以通過一定的制備工藝進一步制備成泡騰顆粒劑作為具體給藥形式，在給藥時，將此組合物或泡騰顆粒置于常溫飲用水中，攪拌溶解，之后以液態的狀態給藥，其特征在于此組合物置于飲用水中溶解后形成的溶液pH值不小于8.0。