[發明專利]一種治療內耳疾病的天麻素原位凝膠劑

無效

• 申請號: 201410154801.3
• 申請日: 2014-04-17
• 公開（公告）號: CN103877008A
• 公開（公告）日: 2014-06-25
• 發明（設計）人: 蔡錚;劉中秋;雷曉璐;伍飛臻;張琪;林炎輝;梁淑儀;梁淑婷
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K31/7034;A61P27/16
• 代理公司: 廣州市天河廬陽專利事務所 44244
• 代理人: 胡濟元

技術領域

本發明涉及醫用配制品，具體涉及一種含有機有效成分的醫藥配制品。

背景技術

內耳疾病如梅尼埃病、特發性突聾和前庭神經元炎等可產生眩暈、耳鳴、聽力損失等癥狀，給患者帶來極大的痛苦。據世界衛生組織估計，全世界約有2.5億聽力殘疾人，老年人的患病率高于30%。內耳血迷路屏障（blood?labyrinth?barrier,BLB）是保證內耳特殊功能所必需的重要系統，任何破壞血迷路屏障的因素，如自由基、壓力激素、噪聲暴露、氨基糖苷類抗生素等，均可能導致耳蝸內環境的變化，影響內耳功能。隨著環境噪音污染影響的加大以及人口老齡化的出現，此類疾病在世界范圍內發病率有上升的趨勢。由于內耳（包括耳蝸與前庭系統）為敏感器官，不便手術，故內耳疾病一般選擇保守療法，即藥物治療。但是，由于類似于血腦屏障的內耳血迷路屏障的存在，全身給藥后，藥物難以到達病變部位——內耳而發揮療效，往往需使用較大的治療劑量，易引發全身毒副作用。

為了避開內耳血迷路屏障，臨床上目前常采用鼓室內給藥途徑治療內耳疾病，即將藥物經鼓膜穿刺注射至鼓室內，藥物再通過圓窗膜滲透入內耳；或者通過植入法，將微導管頭端固定于圓窗龕，尾端置于體外并連接微量泵，實現藥物的持續供給。盡管這種侵入性給藥途徑能繞過血迷路屏障，具有定位靶向性，但同時存在安全性、順應性等問題。據文獻報道，鼓室內給藥存在鼓膜穿孔、鼓室內感染、圓窗膜損傷、短暫的眩暈耳鳴及聽力進一步下降等并發癥。因此，有必要繼續探索安全、有效、無創、便捷的內耳給藥途徑。

臨床上有許多中藥可用于梅尼埃病等內耳疾病的治療，其中應用最廣的是中藥天麻，許多治療內耳眩暈的中藥方劑中都使用了天麻。天麻屬名貴中藥材，為蘭科植物天麻（Gastrodia?elata?Blume）的干燥塊莖，性平，味甘，具用平肝息風止痙的功效。天麻的主要活性成分為天麻素，研究表明，天麻素具有鎮靜、鎮痛、抗驚厥、擴張血管等多種藥理作用，且毒性低，不良反應小，臨床上用于梅尼埃病等內耳疾病的治療，療效顯著。目前天麻素主要采用口服或靜注途徑給藥，藥物在體內分布全身，難以到達內耳迷路區域，病灶部位的藥量微乎其微，直接影響其療效的發揮。如何突破內耳血迷路屏障仍是一個棘手的難題。

發明內容

本發明要解決的技術問題是提供一種療內耳疾病的天麻素原位凝膠劑，該原位凝膠劑適用于鼻腔給藥，并能顯著提高天麻素經咽鼓管向內耳轉運的效率，可大幅度提高天麻素的內耳局部生物利用度。

本發明解決上述問題的技術方案如下：

一種治療內耳疾病的天麻素原位凝膠劑，其中所述的內耳疾病為梅尼埃病、突發性耳聾和前庭神經元炎，其特征在于，該原位凝膠劑由天麻素10～20重量份、離子敏感型凝膠材料0.3～0.8重量份、轉運促進劑0.5～2重量份、防腐劑0.02～0.05重量份和純化水100重量份組成，其中，

所述的離子敏感型凝膠材料為去乙酰結冷膠或海藻酸鈉；

所述轉運促進劑為冰片或薄荷油；

所述的防腐劑為尼泊金乙酯或苯釓氯銨。

上述的天麻素原位凝膠劑的制備方法由以下步驟組成：

按比例稱取離子敏感型凝膠材料與防腐劑，加入總量80%的純化水，于90℃溶解并放冷至室溫，加入天麻素，溶解后將溶液于4℃冷藏24h后經垂熔玻璃漏斗濾過，加入轉運促進劑，然后加入剩余的純化水，攪勻，分裝，即可。

本發明所述天麻素原位凝膠劑為液體制劑，滴入或噴入鼻腔后，能與鼻黏液中的離子作用，形成凝膠，黏附于鼻黏膜上，延長藥物在鼻腔內的滯留時間，所釋放的天麻素可經咽鼓管轉運至內耳發揮藥效。本發明所述原位凝膠劑中的轉運促進劑對天麻素經咽鼓管向內耳轉運的效率有顯著的促進作用，可大幅度提高天麻素的內耳局部生物利用度。

本發明所述天麻素原位凝膠劑的效果由下述實驗予以證實。

1、靜注與經鼻腔給予天麻素的豚鼠內耳藥動學研究

取健康雄性豚鼠，分成兩組。第一組：經尾部靜脈注射天麻素，劑量為30mg/kg，給藥后5，15，30，45，60，90及120min經眼眶取血；第二組：乙醚淺度麻醉后，用微量注射器經鼻腔給予天麻素原位凝膠劑（含天麻素100mg/mL，未加轉運促進劑），劑量同為30mg/kg，給藥后5，15，30，45，60，90及120min，用微量注射器斜刺破圓窗抽取外淋巴液，每個時間點取4耳，樣品用適量甲醇稀釋，離心后直接進樣，采用UPLC法測定藥物濃度，結果如圖1與表1所示。由圖1和表1可見，與靜注相比，天麻素經鼻腔給藥后內耳中藥物的局部生物利用度提高約1倍。