[發明專利]法舒地爾?硫辛酸二聯體的合成及其應用

有效

• 申請號: 201410152907.X
• 申請日: 2014-04-10
• 公開（公告）號: CN104557897B
• 公開（公告）日: 2017-10-27
• 發明（設計）人: 皮榮標;陳美惠;文石軍;劉奇;周世有;劉安民;劉培慶
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: C07D409/14
• 分類號: C07D409/14;A61K31/551;A61P25/28;A61P25/14;A61P25/16;A61P9/10;G01N33/50;G01N21/64;G01N21/84;G01N21/31;G01N30/02;G01N33/68
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發明領域

本發明屬于化合物的醫藥領域，涉及法舒地爾-硫辛酸二聯體的制備方法以及應用范圍，主要是應用于神經退行性疾病。

發明背景

神經退行性疾病包括阿爾茨海默病，帕金森氏癥，亨廷頓舞蹈病等。這些疾病的病因目前還沒有完全闡明，但是有確切的證據表明氧化應激、線粒體損傷、泛素-蛋白酶體功能障礙、興奮性毒性以及炎癥反應都參與神經退行性疾病的發病。基因組學和蛋白質組學的研究表明，這一系列的反應相互反應，共同促進神經退行性疾病的發生發展。隨著系統生物學的不斷發展人們發現，復雜疾病(如PD、AD等)并不是由單一信號通路所介導，而是由整個疾病網絡所調控。基于疾病的網絡藥理學(Network pharmacology)理論，調控疾病網絡某一節點的單靶點藥物不能滿足治療復雜疾病的需求。“一藥一靶點”(one-drug-one-targeted)的傳統治療模式，不是治療復雜疾病的有效策略。針對誘發疾病的多個靶點、多個節點蛋白同時干預，開發“一藥多靶”(one-drug-multiple-targeted)的藥物，有望成為治療神經退行性疾病更優的策略。

法舒地爾，又稱HA-1077，是日本旭化成株式會社和名古屋大學藥理學研究室合作開發的一種新型異喹啉磺胺衍生物。是臨床上唯一可用的ROCK抑制劑。Rho/ROCK通路參與到神經元的許多功能活動中。有報道指出Rho/ROCK通路與中樞神經系統疾病的病理過程密切相關，因此Rho/ROCK通路成為了治療中樞神經系統疾病的重要靶點。法舒地爾能夠抑制血管上皮細胞內的腫瘤壞死因子-α誘導的組織因子的表達；激活中樞神經系統的內生神經干細胞，提高粒細胞集落刺激因子和星形膠質細胞刺激因子的水平；抑制細胞內鈣的釋放；擴張腦部血管；保護神經細胞；提高神經功能；且能促進軸突再生。對許多中樞神經系統疾病如蛛網膜下腔出血、帕金森氏癥、阿爾茨海默病等都有潛在的治療作用。但是法舒地爾在臨床上的使用還是受到了一定的限制，主要原因是它擴張血管的作用太過強大，易導致低血壓和顱內出血以及消化道出血等癥狀，并且中樞神經系統疾病要求藥物易于透過血腦屏障，而法舒地爾的脂溶性低，血腦屏障透過率較低，影響它治療作用的發揮。

硫辛酸(lipoic acid，LA)被譽為“萬能抗氧劑”，是已知天然抗氧劑中效果最強的一種，。它是丙酮酸脫氫酶的輔助因子，也是代謝性抗氧劑，在生物體內可以轉化為還原型的二氫硫辛酸(DHLA)，它的抗氧化能力包括：清除自由基和活性氧；螯合金屬離子；與其他體內的抗氧劑作用。硫辛酸具有分子量低和兩親性的特點，使得它容易透過血腦屏障，從而在中樞神經系統發揮抗氧化作用，因此，它被認為是治療神經退行性疾病的有效途徑。但是硫辛酸的作用靶點較為單一，僅具有抗氧化作用，難以單獨用于發病機制如此復雜的中樞神經系統疾病。近期，根據硫辛酸的這些特點科研工作者將硫辛酸與布洛芬、左旋多巴等聯用，提高其血腦屏障透過率以及起到多靶點抗神經退行性疾病的作用。

公開號為CN 102188433A的中國專利文獻提到法舒地爾與貝前列腺素制成復方制劑用于治療肺動脈高壓；公開號為CN 102204917A的中國專利文獻提到法舒地爾與西地那非聯用治療肺高壓；公開號為CN 103040738A的中國專利文獻將法舒地爾與磷酸二氫鈉、右旋糖酐40、蛋氨酸以及注射用水制成水溶液以減少法舒地爾的副作用。但是專利和科技文獻都未見將法舒地爾與硫辛酸偶聯形成二聚體，達到多靶點作用以及提高血腦屏障透過率降低不良反應的報道。

本發明旨在將具有ROCK抑制作用的法舒地爾和強抗氧化作用的硫辛酸偶聯得到二聚體L-F 001，達到多靶點、改善法舒地爾的血腦屏障透過性，使得法舒地爾在腦內濃集和降低法舒地爾的不良反應的作用；此外，從患者角度出發，把法舒地爾和硫辛酸兩種聯合為一種，能適當增加患者的依從性，避免漏服，給患者帶來福音。

發明概述

基于以上研究，結合作用于神經退行性疾病的不同靶點的藥物要比單一靶點的治療效果更好的特點，我們將具有ROCK抑制作用的法舒地爾和強抗氧化作用的硫辛酸相偶聯，得到法舒地爾-硫辛酸的二聯體L-F 001：

本發明的化合物其特征在于存在兩個主要的單元：抗氧化部分和ROCK激酶抑制部分，他們通過酰胺鍵相連接，使得化合物L-F 001同時具有法舒地爾的ROCK抑制作用和硫辛酸的強抗氧化作用，并改善法舒地爾的血腦屏障透過性，使得法舒地爾在腦內濃集。

本發明涉及式(I)的化合物或其互變異構體，藥用鹽，前藥或溶劑化物。