[發明專利]抑制Aβ及金屬離子誘導其聚集的納米粒子及制備和應用

有效

• 申請號: 201410150890.4
• 申請日: 2014-04-15
• 公開（公告）號: CN103948935B
• 公開（公告）日: 2017-08-11
• 發明（設計）人: 劉杰;楊麗聰
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K33/04;A61K33/24;A61P25/28
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司44245
• 代理人: 裘暉,陳燕嫻

技術領域

本發明屬于納米藥物技術領域，特別涉及一種抑制Aβ及金屬離子誘導Aβ聚集的納米粒子及其制備方法和應用。

背景技術

阿爾茨海默病（AD）是一種以記憶和認知功能障礙為主要特征的進行性神經變性疾病，亦稱老年癡呆癥。AD多發于老年群體，60歲以上人群中AD的患病率約為5～10%，而在85歲以上人群中AD的患病率急劇增加，高達40～50%。隨著人口的老齡化的加劇及缺乏有效的預測與治療的手段，AD患者數量一直在增加，預計到2050年全球AD患者數量將達到1.15億。AD患者的平均生存期僅為5.5年，該病已成為繼心臟病、癌癥、中風之后，導致老年人死亡的第四大病因。臨床上根據AD癥狀所研發的治療AD的藥物帶來的效果總是喜憂參半，例如目前已進入臨床應用乙酰膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA），雖然這些藥物能適度減輕AD癥狀或減緩認知能力的下降，但卻不能終止AD的病理進程。因此，根據AD的發病機理研制新型的抗AD藥物具有重大意義。

AD患者的大腦所表現出的特征如大腦體積的縮小、海馬和新皮質的神經元和突觸減少、細胞外出現淀粉樣蛋白β（Aβ）聚集形成的老年斑及細胞內磷酸化Tau蛋白形成的神經原纖維纏結。其中，Aβ聚集形成的淀粉樣斑塊是一個行之有效的AD神經病理學標志。目前的淀粉樣蛋白級聯假說認為在正常人體體內，Aβ的產生和清除存在一個平衡，而在AD患者體內，這一平衡被打破導致Aβ沉積的形成。Aβ是由36～43個氨基酸組成的多肽，是APP經過水解生成的天然代謝產物。APP經過α和γ分泌酶降解所產生的Aβ是可溶的，而經過β和γ分泌酶降解所產生的Aβ1-40/42是AD患者腦部Aβ聚集形成的老年斑的主要成分。Aβ1-40的含量約占Aβ總量的90%，但是Aβ1-42比Aβ1-40更容易聚集且對神經細胞的毒性較大。Aβ聚集形成的老年斑在AD發生和發展中起關鍵作用，因此，降低Aβ多肽在AD患者腦部的沉積對治療AD具有非常重要的意義。

Aβ可自發聚集成多種形態的聚集體，一種是由2～6多肽聚集形成的可溶性寡聚體，這也是形成纖維前的中間形態，另一種便是形成β-折疊片層結構的不可溶纖維，這是Aβ斑塊的主要形態。Aβ聚集形成纖維受多種因素影響，如金屬離子、pH值、Aβ多肽濃度及其他蛋白質等。其中金屬離子是誘導Aβ聚集的重要因素之一。在AD患者腦部Aβ斑塊中部分金屬離子的濃度顯著增加。特別是，過渡金屬鋅、銅、鐵等不僅可誘導Aβ形成β折疊還同Aβ的神經毒性相關。研究發現銅離子可與Aβ上的His結合，使其形成組氨酸橋，這種銅-Aβ復合物具有很強的神經毒性。而另一方面，具有氧化還原性的銅離子與Aβ結合后催化H₂O₂的形成。過量的H₂O₂滲透過細胞膜，如果未催化分解將形成反應性高的羥基自由基，導致DNA損傷、脂質過氧化等氧化損傷。由于Aβ1-42對銅離子有更高的結合親和力，因而Aβ1-42比Aβ1-40更容易聚集。

根據以上研究，減少Aβ斑塊中金屬離子的含量及金屬離子同Aβ多肽結合是抑制金屬離子誘導的Aβ多肽聚集的2個主要方法。通過金屬螯合劑抑制金屬離子誘導的Aβ多肽聚集的是治療AD的有效方法。特別是氯碘喹啉（CQ）及其衍生物PBT2不僅能抑制鋅、銅離子誘導的Aβ多肽聚集、減小Aβ斑塊及ROS的產生，而且能提高AD小鼠的認知能力。然而，大部分的金屬螯合劑無法透過血腦屏障，另外，金屬螯合劑對金屬離子的螯合不具有選擇性，這將螯合身體內一些必須的金屬離子從而產生毒副作用。

發明內容

為了克服上述現有技術的缺點與不足，本發明的首要目的在于提供一種抑制Aβ及金屬離子誘導Aβ聚集的納米粒子。

本發明另一目的在于提供一種上述抑制Aβ及金屬離子誘導Aβ聚集的納米粒子的制備方法。

本發明再一目的在于提供上述抑制Aβ及金屬離子誘導Aβ聚集的納米粒子在制備抗阿爾茲海默綜合癥藥物中的應用。

本發明的目的通過下述方案實現：

一種抑制Aβ及金屬離子誘導Aβ聚集的納米粒子，該納米粒子為Y修飾的納米釕和/或硒粒子，Y為精氨酸、組氨酸、葡萄糖、蔗糖、維生素C和沒食子酸中的至少一種。

上述抑制Aβ及金屬離子誘導Aβ聚集的納米粒子的制備方法，當Y為維生素C或沒食子酸時，包括以下步驟：

把Na₂SeO₃和/或RuCl₃配成溶液A，滴加Y溶液，冷卻靜置，離心，得到納米粒子。