[發明專利]一種金剛烷甲醛的制備方法

有效

• 申請號: 201410150837.4
• 申請日: 2014-04-15
• 公開（公告）號: CN103922907A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 孔黎春;胡曉春;夏潔益;俞林菲;童宇倩;白衛
• 申請（專利權）人: 浙江師范大學
• 主分類號: C07C47/347
• 分類號: C07C47/347;C07C45/00
• 代理公司: 北京科億知識產權代理事務所(普通合伙) 11350
• 代理人: 湯東鳳

技術領域

本發明涉及化學合成技術領域，尤其涉及一種金剛烷甲醛的制備方法。

背景技術

金剛烷是一種對稱、非常穩定的籠狀烴，具有脂溶性好及無毒等特性。其衍生物在醫藥、功能高分子等方面具有廣泛用途。金剛烷胺60年代初發現金剛烷胺對A型流感病毒具有抑制作用，美國于1966年批準金剛烷胺用于流感病毒亞型H2N2引起的流感防治。之后其相似結構化合物如金剛烷乙胺、1,3-二甲基金剛烷胺等在世界各地均有不同范圍的臨床運用。

近年來，人們對金剛烷胺等衍生物從生物活性到合成方法都進行了進一步的研究。沙格列汀(saxagliptin)化學名為(1S，3S，5S)-2-［(2S)-2-氨基-2-(3-羥基金剛烷-1-基)乙酰基］-2-氮雜雙環［3.1.0］己烷-3-腈，是由百時美-施貴寶公司與阿斯利康公司聯合開發的一種高效、選擇性、競爭性二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制劑，2009年7月31日由FDA批準上市，用于治療成人2型糖尿病。金剛烷甲醛可作為合成沙格列汀主要原料。文獻（Bioorganic&MedicinalchemistryLetters，2013:2532-2537.CN102617310）報道了金剛烷甲醇PCC氧化制備金剛烷甲醛。文獻（J.Med.Chem,2005,48:5025）報道了金剛烷甲醇TEMPO氧化制備金剛烷甲醛。文獻（J.Heterocyclic.Chem,2008,45:803）報道了N-(2-金剛烷)2-溴代金剛烷乙酰胺與叔丁醇鉀在THF中反應生成1-（2-金剛烷）-3-（1-金剛烷）環乙酰亞胺，進一步分解反應生成金剛烷甲醛和金剛烷異氰酸。

一般認為醛官能團不穩定，難以通過通常的氧化反應獲得高產率產品。文獻報道的氧化劑都較為溫和，但PCC氧化對環境有重金屬鉻污染，TEMPO氧化有效氧化劑濃度較低，且均以較難制備的金剛烷甲醇為原料，因此工業生產困難。

發明內容

本發明提供一種以2-溴代-2-（1-金剛烷）乙酰胺為原料，在NaOH水溶液或醇溶液中反應合成金剛烷甲醛的方法。

本發明采取的技術方案是：

本發明的金剛烷甲醛的反應過成如下：

本發明的金剛烷甲醛的制備方的具體步驟如下：

將2-溴代-2-（1-金剛烷）乙酰胺加入強堿的水溶液或醇溶液中，然后進行加熱回流，反應1-4h，得到金剛烷甲醛。

所述的強堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。

所述的醇溶液為一元醇，優選為甲醇、乙醇或異丙醇。

2-溴代-2-（1-金剛烷）乙酰胺與強堿、水溶液或醇溶液的摩爾比是1:2.5:10-30。

本發明所需2-溴代-2-（1-金剛烷）乙酰胺原料按文獻WO2004052850合成，合成過程如下：

將金剛烷乙酸和氯化亞砜室溫下進行反應合成酰氯；

在磷催化下金剛烷乙酰氯與溴反應；或者與NBS反應合成2-溴代金剛烷乙酰氯

2-溴代金剛烷乙酰氯與氨水反應合成2-溴代-2-（1-金剛烷）乙酰胺；

本發明的積極效果如下：

本發明的優點是提供一種以金剛烷甲醛有機化合物的合成方法，反應條件溫和、安全；避免了使用昂貴原料、四氫鋁鋰還原劑;以及難控制的金剛烷甲醇制備醛的氧化反應。

附圖說明

圖1是本發明制備的金剛烷甲醛的GC譜圖。

圖2是本發明制備的金剛烷甲醛的¹HNMR譜圖。

圖3是本發明制備的金剛烷甲醛的¹³CNMR譜圖。

具體實施方式

下面的實施例是對本發明的進一步詳細描述。

實施例1

將5.4g2-溴代-2-（1-金剛烷）乙酰胺原料加入的50ml圓底燒瓶中，加入20mL的10%NaOH溶液，10mL水。加料完畢后，升溫回流反應2小時，GC分析反應轉化率大于90%。反應基本完成。冷卻、過濾分離得金剛烷甲醛粗品。

金剛烷甲醛用乙醇重結晶，得精制金剛烷甲醛2.4g，含量98.7%。反應總收率在75%。其¹HNMR(400MHZCDCl₃)δ9.32(s1H),2.07(s3H),1.60-1.79（m12H）;¹³CNMR(100MZCDCl₃)δ206.10,44.87,39.03,36.57,27.35。

實施例2