[發(fā)明專利]治療溶血性疾病的方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201410147793.X
• 申請(qǐng)日: 2005-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN103977402A
• 公開（公告）日: 2014-08-13
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: L·貝爾;R·P·羅特爾
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 阿萊克申藥物公司
• 主分類號(hào): A61K39/395
• 分類號(hào): A61K39/395;A61P7/00
• 代理公司: 北京尚誠知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11322
• 代理人: 龍淳;李巍

本申請(qǐng)是2005年2月3日提交的申請(qǐng)?zhí)枮镃N200580010631.0、名稱為“治療溶血性疾病的方法”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

相關(guān)申請(qǐng)

本申請(qǐng)要求美國專利申請(qǐng)系列號(hào)10/771,552的優(yōu)先權(quán)，并且本申請(qǐng)是其連續(xù)的部分，美國專利申請(qǐng)系列號(hào)10/771,552是2004年2月3日申請(qǐng)的，該專利全部公開內(nèi)容在文中引用作為參考。

背景

技術(shù)領(lǐng)域

本公開涉及通過施用結(jié)合至一種或多種補(bǔ)體成分或阻斷一種或多種補(bǔ)體成分的產(chǎn)生和/或活性的化合物來治療溶血性疾病如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白血癥(“PNH”)的方法。

相關(guān)領(lǐng)域的背景

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白血癥(“PNH”)是一種罕見的血液疾病，其累及紅細(xì)胞，因此與正常紅細(xì)胞相比紅細(xì)胞的破壞更快。PNH由導(dǎo)致異常血細(xì)胞產(chǎn)生的骨髓細(xì)胞突變引起。更明確地說，PNH是產(chǎn)生不同種群成熟血細(xì)胞的造血干細(xì)胞的疾病。該疾病的基礎(chǔ)是導(dǎo)致不能合成糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)錨的體細(xì)胞突變，其中糖基磷脂酰肌醇錨負(fù)責(zé)將蛋白質(zhì)結(jié)合至細(xì)胞膜。所突變基因PIG-A(A型磷脂酰肌醇聚糖)位于X染色體并且可能具有從缺失突變到點(diǎn)突變的幾種不同的突變。

PNH引起對(duì)補(bǔ)體蛋白質(zhì)的敏感性并且該種敏感性在細(xì)胞膜上發(fā)生。PNH細(xì)胞缺乏大量蛋白質(zhì)，特別是必需的補(bǔ)體調(diào)節(jié)表面蛋白質(zhì)。這些調(diào)節(jié)補(bǔ)體的表面蛋白質(zhì)包括衰變加速因子(“DAF”)或CD55和膜反應(yīng)性溶解抑制物(“MIRL”)或CD59。

PNH的特征為溶血性貧血(紅細(xì)胞數(shù)量減少)、血紅蛋白尿(在尿中存在血紅蛋白，睡眠后特別明顯)和血紅蛋白血癥(血液中存在血紅蛋白)。患有PNH的個(gè)體為陣發(fā)，在這里定義為黑尿發(fā)生率。溶血性貧血?dú)w因于補(bǔ)體成分對(duì)紅細(xì)胞的血管內(nèi)破壞。其它已知的癥狀包括吞咽困難、疲勞、勃起功能障礙、血栓形成和復(fù)發(fā)性腹痛。

由溶血性疾病引起的溶血通過游離血紅蛋白的釋放引起局部和全身一氧化氮(NO)缺乏。游離血紅蛋白是非常有效的NO清除劑，這部分地因?yàn)榉羌t細(xì)胞腔室內(nèi)的NO的可接近性和血紅素部分對(duì)NO的親和力比氧大10⁶倍。血管內(nèi)溶血作用的發(fā)生通常產(chǎn)生足夠的游離血紅蛋白直至完全耗盡觸珠蛋白。一旦超出了這種清除血紅蛋白的蛋白質(zhì)的能力，接著就會(huì)發(fā)生內(nèi)源性NO的消耗。例如，在血管內(nèi)溶血作用例如PNH的情況下，LDH水平可以容易地超過其正常水平的2-3倍，游離血紅蛋白將有可能達(dá)到0.8-1.6g/l的濃度。由于取決于觸珠蛋白的同種異型體，觸珠蛋白有可能僅結(jié)合大約0.7-1.5g/l的血紅蛋白，所以將產(chǎn)生大量過量的游離血紅蛋白。一旦超過了腎近端小管對(duì)血紅蛋白重吸收的能力，接著將發(fā)生血紅蛋白尿。血管內(nèi)溶血作用過程中游離血紅蛋白的釋放導(dǎo)致NO過渡消耗，隨后伴隨增強(qiáng)的平滑肌收縮、血管收縮和血小板激活和聚集。與血紅蛋白清除NO相關(guān)的PNH相關(guān)病狀包括腹部疼痛、勃起功能障礙、食管痙攣和血栓形成。

溶血作用的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)通常包括血液學(xué)、血清學(xué)和尿檢驗(yàn)。血液學(xué)檢驗(yàn)包括觀察RBC形態(tài)異常的血涂片檢查(以確定起因)以及對(duì)全血網(wǎng)織紅細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)測(cè)量(以確定對(duì)RBC損失的骨髓補(bǔ)償)。血清學(xué)檢驗(yàn)包括檢測(cè)乳酸脫氫酶(LDH；廣泛進(jìn)行檢測(cè))以及作為溶血作用的直接量度的游離血紅蛋白(不廣泛進(jìn)行檢測(cè))。在其它器官中缺乏組織損傷情況下，LDH水平能夠用于診斷和監(jiān)測(cè)患有溶血的患者。其它血清學(xué)檢驗(yàn)包括膽紅素或觸珠蛋白，分別作為降解產(chǎn)物或清除儲(chǔ)備的測(cè)量指標(biāo)。尿檢驗(yàn)包括膽紅素、血鐵黃素和游離血紅蛋白，并且通常用于測(cè)量溶血作用的總體嚴(yán)重性，并且通常用于檢測(cè)與溶血作用血管外病因?qū)W相對(duì)的血管內(nèi)的分化，而不是常規(guī)監(jiān)測(cè)溶血作用。另外，通常檢測(cè)RBC數(shù)量、RBC(即細(xì)胞結(jié)合的)血紅蛋白和血細(xì)胞比容以確定任何伴隨性貧血的程度，而不是作為溶血活性本身的量度。

盡管長期使用類固醇治療會(huì)帶來許多反面的副作用，但是類固醇已經(jīng)被用于溶血性疾病的治療并且可以在一些患者中有效地抑制溶血作用，盡管長期使用類固醇療法會(huì)帶來許多反面的副作用。受累患者可能需要輸血，但輸血具有感染的危險(xiǎn)。可能還需要抗凝血治療以防止血栓形成。已知骨髓移植可以治療PNH，然而，相匹配的骨髓通常極難找到并且此種治療的死亡率高。

提供能夠安全可靠地消除和/或限制溶血性疾病如PNH及其影響的治療將是有益的。

發(fā)明概述