[發明專利]短效苯并二氮雜*鹽及其多晶型

有效

• 申請號: 201410147318.2
• 申請日: 2007-07-10
• 公開（公告）號: CN104059072A
• 公開（公告）日: 2014-09-24
• 發明（設計）人: G·S·蒂爾布魯克;L·J·丘比特
• 申請（專利權）人: PAION英國有限公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;C07C309/29;C07C303/32;A61K31/5517;A61P25/20;A61P25/22;A61P21/02;A61P25/08
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 袁志明

本申請是申請號為200780028964.5、申請日為2007年7月10日、發明名稱為“短效苯并二氮雜鹽及其多晶型”的專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及短效苯并二氮雜的鹽，以及該鹽作為藥物，尤其是用于鎮靜或催眠、抗焦慮、肌肉松弛或抗驚厥目的的用途。

背景技術

歐洲專利號1,183,243描述了包括羧酸酯結構部分的短效苯并二氮雜并且通過非特異性組織酯酶鈍化。器官非依賴性清除機理預測是這些苯并二氮雜的特性，從而提供更可預測和可再現的藥效分布型。該化合物適合于治療目的，包括鎮靜催眠、抗焦慮、肌肉松弛和抗驚厥目的。該化合物是短效CNS抑制劑，它們可用于按以下臨床設定中靜脈內地給藥：圍手術期事件中的手術前鎮靜、抗焦慮和遺忘用途；在短期診斷、手術或內窺鏡程序期間的清醒性鎮靜；在施用其它麻醉劑或止痛劑之前和/或同時，作為用于全身麻醉的誘導和維持的組分；ICU鎮靜。

EP1,183,243中公開的化合物之一（在實施例Ic-8，36頁）是3-[(4S)-8-溴-1-甲基-6-(2-吡啶基)-4H-咪唑[1,2-a][1,4]苯并二氮雜-4-基]丙酸甲酯，如下面通式（I）所示：

雖然通式（I）的游離堿當在5℃下儲存時穩定，但是觀察到在40℃/75%相對濕度（開放）下儲存的樣品潮解，顏色變成黃色到橙色，并且相對于初始含量顯示顯著的含量降低（參見下面實施例1）。

發明內容

現已令人驚奇地發現，通式（I）的化合物形成高度結晶的單（苯并磺酸）苯磺酸鹽，它們容易地從一定范圍的藥物可接受的溶劑離析并且顯示良好的熱穩定性、低的吸濕性和高的水溶性。

根據本發明，提供了以下通式（I）的化合物的苯磺酸鹽。優選地，該鹽是結晶鹽。優選地，該結晶鹽具有1:1的通式（I）的化合物:苯磺酸鹽的化學計量。苯磺酸鹽的多晶型物的制備和表征在下面實施例中描述。

根據本發明，提供了通式（I）的化合物的苯磺酸鹽的結晶多晶型物（在此表示為苯磺酸鹽1型），它顯示在大約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7或15.6度2θ處包括特征峰的X射線粉末衍射（XRPD）圖案。

優選地，該苯磺酸鹽1型結晶多晶型物顯示在大約7.3、7.8、9.4、12.1、14.1、14.4、14.7和15.6度2θ處包括特征峰的XRPD圖案。

更優選，苯磺酸鹽1型結晶多晶型物顯示XRPD圖案，該XRPD圖案在：7.25（10.60）、7.84（72.60）、9.36（12.10）、12.13（32.50）、14.06（48.50）、14.41（74.30）、14.70（50.70）、15.60（26.90）[角度2θ度（百分率相對強度）]處包括特征峰。

優選地，苯磺酸鹽1型結晶多晶型物在187-204℃、優選大約191-192℃的范圍中具有差示掃描量熱法（DSC）開起始熔融溫度。

1型的晶體結構在190K處解析（R因數為6.3）。I型具有1:1的化合物:苯磺酸鹽的化學計量。它的結晶學不對稱單元包含兩個獨立的化合物分子和兩個苯磺酸鹽分子。該兩個獨立的化合物分子在咪唑環上是單質子化的。該晶體結構具有以下單晶尺寸：α=90°,β=97.7880°,γ=90°和P2₁的空間群。該晶體結構在實施例9中進行了更詳細地描述，并且結晶學坐標在表17中給出。1型的鍵長和角度分別在表19和20中給出。

根據本發明，提供了通式（I）的化合物的苯磺酸鹽，它是結晶多晶型物，該結晶多晶型物包含具有以下單晶尺寸的晶體：α=90°,β=97.7880°,γ=90°。

根據本發明還提供了通式（I）的化合物的苯磺酸鹽，它是結晶多晶型物，該結晶多晶型物具有由表17所示的結構坐標限定的晶體結構。

根據本發明進一步提供了通式（I）的化合物的苯磺酸鹽，它具有分別如表19和20所示的鍵長和角度。

根據本發明進一步提供了通式（I）的化合物的苯磺酸鹽的結晶多晶型物（在此表示為苯磺酸鹽2型），它顯示在大約8.6、10.5、12.0、13.1、14.4或15.9度2θ處包括特征峰的XRPD圖案。

優選地，該苯磺酸鹽2型結晶多晶型物顯示在大約8.6、10.5、12.0、13.1、14.4和15.9度2θ處包括特征峰的XRPD圖案。