[發明專利]吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201410147082.2
• 申請日: 2014-04-14
• 公開（公告）號: CN103910735B
• 公開（公告）日: 2016-11-30
• 發明（設計）人: 樂洋;許勇;黃璐;郭滌亮;馮權武;肖強;田華;王家兵
• 申請（專利權）人: 人福醫藥集團股份公司
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/519;A61K31/541;A61K31/5377;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京清亦華知識產權代理事務所(普通合伙) 11201
• 代理人: 李志東

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體的，本發明涉及吡唑并嘧啶酮化合物以及衍生物、及其制備方法和應用，更具體的，涉及式I所示化合物或式I所示化合物的藥學上可接受的鹽、結晶水合物或溶劑合物、及其制備方法和在制備治療癌癥的藥物中的用途，以及藥物組合物。

背景技術

世衛組織最新數據預測，到2020年前，全球癌癥發病率將增加50％，即每年將新增1500萬癌癥患者。不僅如此，癌癥的死亡人數也在全球迅猛上升，2007年全球共有760萬人死于癌癥，2030年這個數字可能會增至1320萬。根據中國衛生部腫瘤防治辦公室提供的相關數據，惡性腫瘤(癌癥)已成為我國第二大致死疾病(城鎮居民第一大致死疾病)。數據稱，我國男、女性惡性腫瘤新發病率分別為130.3～305.4/10萬人和39.5～248.7/10萬人，發病率逐年上升。據預測，到2020年，中國將有550萬新發癌癥病例，其中死亡人數將達到400萬。目前全國約有425.6萬左右的惡性腫瘤現有患者。另外，國內環境污染和食品安全也直接導致惡性腫瘤病例劇增。

惡性腫瘤的治療是醫學界長期以來一直致力于攻克的難題。常規的癌癥藥物治療是化療。化療藥物也被稱作細胞毒性藥物，它們進入癌癥患者體內發揮作用時不分良莠，在攻擊癌癥細胞的同時，也會大量殺死機體的正常細胞，化療藥物的副作用雖然顯而易見。近年來，有多種分子靶向抗癌藥物在經過了大量的實驗室研究、動物實驗和臨床實驗后，已陸續得以批準使用。各種靶向抗癌藥物各有優勢，給癌癥的治療帶來希望，但在實際應用中，科學家也發現它們各有缺陷。例如，抗體藥物治療實體瘤仍存在著一些難題，由于藥物難以進入實體腫瘤內部，因此治療大體積的實體腫瘤療效不佳。另外，多數靶向藥物單獨應用效果不佳，需要與傳統化療藥物聯合使用，還有，已投放市場的靶向藥物價格都十分昂貴，這是普通患者難以負擔得起的。

在中國醫院用藥市場，臨床用抗腫瘤藥物和免疫調節劑的銷售規模近幾年來一直穩步增長。2008-2012年銷售規模繼續穩定增長，2012年銷售總額達到了178.87億元，相比2011年增長了19％。同時，由于目前已上市的抗腫瘤藥物均存在一定程度的缺點，而療效好、安全性高且價格經濟的分子靶向治療藥物非常少。

PI3K-AKT-mTOR信息傳導途徑對細胞生長，分裂，生存，繁殖等至關重要。其活躍失控則導致細胞無規則繁殖而引發或增進癌變，例如血癌、大腸癌、乳腺癌、肝癌、腎癌等，因此是小分子抑制劑的較好作用靶位，可為癌癥的靶向治療提供機會。

磷脂酰肌醇3激酶(PI3K，Phosphoinositide-3kinase)是脂激酶家族成員，可通過磷脂酰肌醇的3位磷酸化產生磷脂酰肌醇三磷酸脂(PIP3)來調節細胞的代謝和生長，參與細胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖轉運等多種細胞功能的調節。PI3K可分為3類，其結構與功能各異。其中研究最廣泛的為I類PI3K，此類PI3K為異源二聚體，由一個調節亞基和一個催化亞基組成。調節亞基含有SH2和SH3結構域，與含有相應結合位點的靶蛋白相作用。該亞基通常稱為p85，參考于第一個被發現的亞型(isotype)。催化亞基有4種，即p110α，β，δ，γ，而δ僅限于白細胞，其余則廣泛分布于各種細胞中。由調節亞基p85和催化亞基p110構成。PI3K活性的增加常與多種癌癥相關。