[發明專利]一種含有環磷酰胺的藥物組合物及在治療乳腺癌中的應用

有效

• 申請號: 201410145425.1
• 申請日: 2014-04-13
• 公開（公告）號: CN103933054A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 徐鵬;楊誠;張振華;彭宗玉
• 申請（專利權）人: 徐鵬
• 主分類號: A61K31/7048
• 分類號: A61K31/7048;A61P35/00;A61K31/675;A61K31/7032
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技術領域

本發明屬于藥物領域，具體涉及一種含有環磷酰胺的藥物組合物及其在治療癌癥方面的應用，所述癌癥優選為乳腺癌。

背景技術

近年來，腫瘤的發病率和死亡率一直在呈逐年上升趨勢，預測至2020年隨著世界人口達80億，每年將有2000萬新發癌癥病例，其中死亡人數將達1200萬，因此加快抗腫瘤藥物研發刻不容緩。目前，所用并經臨床實踐證明的各類抗腫瘤的合成藥物普遍具有嚴重的毒副作用，即便是來自天然產物的抗腫瘤藥物，例如紫杉醇、三尖杉堿、喜樹堿、長喜堿、秋水仙堿、斑蝥素等也都具有不同程度的毒副作用。從無毒或低毒天然產物中尋找和制備抗腫瘤藥物，或現有抗腫瘤方案的輔助增效與降毒制劑，具有重要的臨床意義。如果組合使用能發揮協同作用，就可用較低劑量的藥物達到和使用單一藥物同等或更優的治療效果，同時減少不良反應的發生。

環磷酰胺（cyclophosvnamide，CTX）化學名稱為P-［N，N-?雙(β-氯乙基)］-1-氧-3-氮-2-磷雜環己烷-P-氧化物，為白色結晶或結晶性粉末（失去結晶水即液化），在室溫中穩定。不溶于乙醚、丙酮，略溶于水，但溶解度不大。環磷酰胺是雙功能烷化劑及細胞周期非特異性藥物，可干擾DNA?及RNA?功能，尤以對前者的影響更大，它與DNA?發生交叉聯結，抑制DNA?合成，對S期作用最明顯。它是最常用的潛伏化型氮芥類烷化劑，體外無抗瘤活性，進入體內后，在肝微粒體酶催化下分解釋出烷化作用很強的氯乙基磷酰胺，而對腫瘤細胞產生細胞毒作用，此外環磷酰胺還具有顯著免疫作用。臨床用于惡性淋巴瘤、白血病、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、前列腺癌、結腸癌、肺癌等的治療。環磷酰胺常見的不良反應為胃腸不能耐受、骨髓受抑制、脫發及無菌性膀胱炎，但許多組織及器官都能受影響。應用大劑量的患者可發生心肌壞死、急性心肌炎，并可致心衰，甚至死亡?？梢?，雖然環磷酰胺作為治療腫瘤化療的一線藥物，但和大多數化療藥物一樣，具有多種嚴重的毒副作用，限制了其應用。如果能開發出一種含有環磷酰胺的組合藥物，在增強環磷酰胺抗腫瘤效果的同時又能顯著降低其毒副作用，將具有重要的臨床意義。

紅景天苷（Salidroside）為景天科植物大花紅景天Rhodiola?crenulata?(Hook,f.et.Thoms.)H.Ohba的干燥根及根莖中的主要活性成分，其結構式如下所示。紅景天苷為淺棕色粉末，分子量為C₁₄H₂₀O₇,?CAS號為10338-51-9，味甜，易溶于甲醇，溶于乙醇，難溶于乙醚。文獻報道紅景天苷可以提高人體抗缺氧能力、增強免疫力、能夠保護心血管。

毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷，中文化學名稱為3'-羥基-4'-甲氧基異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷（3'-hydroxy-4'-methoxyisoflavone-7-O-β?-D-glucopyranoside)，分子式為C₂₂H₂₂O₁₀，分子量為446.40，結構式如下：

毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷可以從黃芪等植物中提取分離得到，文獻報道其有治療病毒性心肌炎和抗心肌缺血等醫藥用途。

本發明人經過長期的研究實踐，意外的發現將環磷酰胺與紅景天苷和毛蕊異黃酮葡萄糖苷組合后既能夠顯著增強環磷酰胺治療乳腺癌的效果，同時又能降低其毒副作用。

發明內容

針對目前環磷酰胺應用中存在的上述缺陷，本發明提供一種由環磷酰胺、紅景天苷和毛蕊異黃酮葡萄糖苷組成的藥物組合物，其能夠大大降低環磷酰胺在治療乳腺癌中的副作用，并且顯著增強了環磷酰胺的療效。

本發明的一個目的是提供一種含有環磷酰胺的藥物組合物，所述藥物組合物由環磷酰胺、紅景天苷和毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷組成，其中環磷酰胺、紅景天苷和毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷的摩爾比為20-40：15-25：5-15。

在一個優選的實施方案中，環磷酰胺、紅景天苷和毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷的摩爾比為20：15：5。

在另一個優選的實施方案中，環磷酰胺、紅景天苷和毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷的摩爾比為40：25：15。

在又一個優選的實施方案中，環磷酰胺、紅景天苷和毛蕊異黃酮-7-氧-β-D-吡喃葡萄糖苷的摩爾比為30：20：10。