[發明專利]Toll作用蛋白（Tollip）基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應用

有效

• 申請號: 201410142595.4
• 申請日: 2014-04-10
• 公開（公告）號: CN103898190A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 李紅良;張曉東;張艷;劉小熊
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: C12Q1/02
• 分類號: C12Q1/02;A61K49/00;A61K45/00;A61K48/00;A61K39/395;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種Toll作用蛋白（Tollip）基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的應用。

背景技術

心血管疾病是全球范圍引起死亡最高的疾病，是人類健康的頭號殺手。缺血性心臟病是造成心血管疾病死亡最主要的原因。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病為目前導致發達國家人口死亡的主要原因之一。隨著經濟的發展及人們飲食習慣的改變，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的發病率及死亡率均有持續上升趨勢。而心肌梗死(myocardial?infarction，MI)作為冠心病主要的發病形式之一，具有發病急、進展快及預后差等特點。在急性心肌梗死發作后的幾分鐘內，缺血中央區的心肌細胞便會由于缺血而死亡，是嚴重威脅人類健康和生命的常見病之一，近年來冠心病發病率和死亡率逐步上升。《中國心血管病報告2005》是我國發布的第一部中國心血管病權威報告，揭示了我國高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病人群的患病率逐年增加，而上述疾病均為冠心病危險因素，冠心病已經成為威脅我國人民健康的主要疾病。

在心肌梗死急性期，梗死區心肌呈凝固性壞死，心肌間質充血、水腫，伴多量炎癥細胞浸潤。急性期過后，隨著支持心肌細胞的膠原基質分解，壞死的心肌細胞發生滑脫，壞死組織伸展隨后變薄，這是導致早期的左心室擴張原因之一，而非壞死區心肌間質也因神經內分泌的影響發生重構致使心臟的收縮和舒張功能受損并最終導致心力衰竭。由于成年心肌細胞是有絲分裂終末期細胞，心肌發生梗死后僅有少量心肌細胞發生分裂增生，無法有效、完整的修復心肌組織，因此，梗死區心肌只能通過纖維組織增生，由無收縮功能的疤痕組織代替，進而引發嚴重的心律失常、心功能不全甚至是死亡。如何讓越來越多的冠心病人得到更有效的治療，達到降低其病死率，提高生活質量的目的，已成為國內外醫學界共同關注的問題。因此對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物的開發顯得尤為重要。

Toll樣受體（TLR）介導的信號通路已被證實在天然免疫中發揮重要的作用，TLR被激活時，TLRs通過白介素1受體（IL-1R）招募胞漿蛋白MyD88，反過來又與IL-1R相關激酶（IRAK）作用，激活下游的相關信號通路。TLRs信號通路的激活是一把雙刃劍：一方面可以通過刺激天然免疫應答和提高獲得性免疫反應來保護機體，另一方面它所引起的持續性免疫反應也會對機體產生損傷。慢性炎癥，感染性疾病以及腫瘤都與之相關。近期的研究表明，一些心血管疾病（如動脈粥樣硬化、缺血再灌注損傷、心肌重構）的發生發展也與TLRs介導的信號轉導密切相關（Xu?XH?et?al.?Toll-like?receptor-4?is?expressed?by?macrophages?in?murine?and?human?lipid-rich?atherosclerotic?plaques?and?upregulated?by?oxidized?ldl.?Circulation?(2001);104:3103-8;?Topkara?VK?et?al.?Therapeutic?targeting?of?innate?immunity?in?the?failing?heart.?J?Mol?Cell?Cardiol?(2011);51:594-9.）。Toll作用蛋白(?Toll－interacting?protein，Tollip)?作為TLR?信號轉導的負調節因子，通過下調TLR?信號轉導而抑制細胞活化和炎癥反應，從而在炎癥反應的負調控中具有重要作用（Zhang?G?et?al.?Negative?regulation?of?toll?like?receptor?mediated?signaling?by?Tollip.?J?Biol?Chem?(2002);?277:?7059－65）。我們已有研究證實Tollip同AKT作用抑制下游的信號通路，負性調節主動脈縮窄引起的心肌重構，從而保護心肌肥厚（Liu?Y?et?al.?Toll-Interacting?Protein?(Tollip)?Negatively?Regulates?Pressure?Overload-Induced?Ventricular?Hypertrophy?in?Mice.?Cardiovascular?Research?(2014?)?;101(1):87-96）。到目前為止國際上無文獻報道有關Tollip基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中應用的內容。

發明內容