[發明專利]生長分化因子1（GDF1）基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的功能和應用

有效

• 申請號: 201410142449.1
• 申請日: 2014-04-10
• 公開（公告）號: CN103893743A
• 公開（公告）日: 2014-07-02
• 發明（設計）人: 李紅良;張艷;蔣丁勝;王丕曉;劉小熊
• 申請（專利權）人: 武漢大學
• 主分類號: A61K38/18
• 分類號: A61K38/18;A61K48/00;A61P9/00;A61P9/10
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 張火春

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技術領域

本發明屬于基因的功能與應用領域，特別涉及一種生長分化因子1（GDF1）基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的功能和應用。

背景技術

心血管疾病是全球范圍引起死亡最高的疾病，是人類健康的頭號殺手，缺血性心臟病是造成心血管疾病死亡最主要的原因。冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是由于大量脂質沉積在供應心肌的冠狀動脈內壁，形成斑塊，血栓使冠狀動脈狹窄或堵塞，引起心肌缺血、缺氧或壞死的疾病。心肌梗死（myocardial?infarction，MI）是缺血性心臟病的常見類型，是指在冠狀動脈病變的基礎上，冠狀動脈的血流中斷，使相應的心肌出現嚴重而持久地急性缺血，最終導致心肌的缺血性壞死。在急性心肌梗死發作后的幾分鐘內，缺血中央區的心肌細胞便會由于缺血而死亡，是嚴重威脅人類健康和生命的常見病之一，近年來冠心病發病率和死亡率逐步升。中國心血管病報告揭示了我國高血壓、血脂異常、肥胖、糖尿病人群的患病率逐年增加，而上述疾病均為冠心病危險因素，冠心病已經成為威脅我國人民健康的主要疾病。

心肌發生梗死后僅有少量心肌細胞發生分裂增生，無法有效、完整的修復心肌組織，因此，梗死區心肌只能通過纖維組織增生，由無收縮功能的疤痕組織代替，進而引發嚴重的心律失常、心功能不全甚至是死亡。如何讓越來越多的冠心病人得到更有效的治療，達到降低其病死率，提高生活質量的目的，已成為國內外醫學界共同關注的問題。因此對于冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物的開發顯得尤為重要。

生長/分化因子1（GDF1）是一種轉換生長因子-β超家族的成員之一，最初來源于小鼠胚胎的CDNA，GDF1蛋白在胚胎和成熟的組織中均包含一個主要的多元蛋白水解位點。近期在嚙齒類動物的研究中表明GDF1參與早期的胚胎形成及胚胎形成的后期的神經發育過程中參與形成左右的不對稱性，小鼠缺少GDF1會導致左右軸形成的缺陷，包括內臟異位、肺異構及一系列的心臟異常。有研究報道，人GDF1突變可導致遺傳右心房異構及?GDF1基因雜合功能缺失的突變導致心臟缺陷和血管重構，成熟的GDF1可激活Smad2依賴的信號通路從而逆轉左右軸。GDF1過表達則可以顯著改善發育異常，如心包水腫、循環衰竭、心臟畸形以及由于嗎啡代或亞砷酸引起的心臟毒性。

發明內容

為解決上述現有技術的缺陷和不足，本發明的目的在于提供一種GDF1在制備治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物中的應用。

本發明的目的通過下述技術方案實現：

一種GDF1基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的功能，主要體現在GDF1基因具有保護心臟功能的作用，特別是體現在GDF1基因具有抑制心肌梗死、心肌肥厚及纖維化的作用，GDF1基因發揮著防止冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發生的作用。

針對GDF1基因的上述功能，提供一種GDF1基因的應用，主要體現為GDF1在制備治療心臟疾病的藥物中的應用，特別是GDF1在制備治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物中的應用。

一種治療心臟疾病的藥物，包含GDF1。

一種治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物，包含GDF1。

本發明以GDF1基因敲除小鼠和心臟特異性GDF1轉基因小鼠為實驗對象，通過阻斷小鼠心臟左冠狀動脈前降支（LAD）造成心肌梗死模型進行研究，結果表明與MEM-Cre小鼠（對照組）相比，GDF1基因敲除小鼠死亡率明顯升高，心臟梗死面積明顯增加，心肌肥厚和纖維化的程度明顯加重，而心臟特異性GDF1轉基因小鼠的死亡率明顯降低，心臟梗死面積則明顯減少，且心肌肥厚和纖維化的程度明顯被抑制。這提示GDF1基因具有保護心臟功能的作用，能抑制心肌梗死、心肌肥厚及纖維化的發展，為研究防治冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的新靶點和新策略提供了理論依據和臨床基礎。

本發明的研究成果表明，GDF1-KO小鼠在結扎冠狀動脈引起的損傷中，我們發現GDF1基因敲除小鼠的心臟梗死面積明顯變大，心肌肥厚和纖維化的程度明顯加重，心功能明顯惡化，而GDF1轉基因小鼠的結果則相反。證明GDF1基因在冠狀動脈粥樣硬化性心臟病模型中有著重要的保護作用。

本發明相對于現有技術具有如下的優點及效果：

1.本發明發現GDF1基因的新功能，即GDF1基因能夠保護冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的作用。

2.本發明針對GDF1在保護冠狀動脈粥樣硬化性心臟病中的作用，為制備冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物提供基礎，可用于制備治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的藥物。

附圖說明