[發明專利]內嵌放射性金屬富勒烯衍生物及其制備方法與在腫瘤診療中的應用

在審

• 申請號: 201410140345.7
• 申請日: 2014-04-09
• 公開（公告）號: CN104971368A
• 公開（公告）日: 2015-10-14
• 發明（設計）人: 舒春英;張國強;王春儒
• 申請（專利權）人: 中國科學院化學研究所
• 主分類號: A61K51/02
• 分類號: A61K51/02;A61P35/00
• 代理公司: 北京紀凱知識產權代理有限公司 11245
• 代理人: 關暢;王春霞

1.一種內嵌放射性金屬富勒烯衍生物的制備方法，包括如下步驟：

（1）內嵌放射性金屬富勒烯依次經加成反應和水解反應得到表面帶有羧基、羥基或氨基的內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子；

（2）所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與端基為氨基、羥基或羧基的聚乙二醇進行反應，即得所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生物；

所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與所述聚乙二醇之間發生如下1）-4）中任一種反應：

1）表面帶有氨基的所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與端基為羧基的所述聚乙二醇發生酰胺化反應；

2）表面帶有羥基的所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與端基為羧基的所述聚乙二醇發生酯化反應；

3）表面帶有羧基的所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與端基為氨基的所述聚乙二醇發生酰胺化反應；

4）表面帶有羧基的所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與端基為羥基的所述聚乙二醇發生酯化反應。

2.根據權利要求1所述的方法，其特征在于：所述內嵌放射性金屬富勒烯的內核為放射性金屬原子團簇或金屬原子；

所述放射性金屬原子團簇為¹⁷⁷Lu_xLu_（3-x）N、¹⁶⁶Ho_xHo_（3-x）N、¹⁵⁷Gd_xGd_（3-x）N或¹⁵³Sm_xSm_（3-x）N，1≤x≤3；

所述金屬原子為¹⁷⁷Lu、¹⁶⁶Ho、¹⁵⁷Gd或¹⁵³Sm；

殼層為C₈₀或C₈₂。

3.根據權利要求1或2所述的方法，其特征在于：步驟（1）中，所述加成反應為富勒烯Proto反應或bingel反應。

4.根據權利要求1-3中任一項所述的方法，其特征在于：步驟（1）中，所述加成反應在無水無氧的條件下進行；

所述水解反應在濃鹽酸和冰醋酸存在的條件下進行，所述濃鹽酸的加入量為：每mL反應體系中加入0.1～0.2mL所述濃鹽酸；

所述冰醋酸的加入量為：每mL反應體系中加入0.3～0.6mL所述冰醋酸；

所述反應體系為所述內嵌放射性金屬富勒烯的加成產物與所述水解反應的溶劑的總和；

所述水解反應的溫度為110～120℃，時間為30～40小時。

5.根據權利要求1-4中任一項所述的方法，其特征在于：步驟（1）中，所述內嵌放射性金屬富勒烯與式Ⅰ所示甲基腙進行bingel反應；

式Ⅰ中，Ts表示對甲苯磺酰基。

6.根據權利要求5所述的方法，其特征在于：步驟（2）中，所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與端基為氨基的聚乙二醇進行酰胺化反應。

7.根據權利要求1-6中任一項所述的方法，其特征在于：步驟（2）中，所述內嵌放射性金屬富勒烯衍生化分子與所述端基為氨基、羥基或羧基的聚乙二醇的摩爾比為1：10～30；

所述反應的時間為24～48小時，反應溫度為100～120℃。

8.權利要求1-7中任一項所述方法制備的內嵌放射性金屬富勒烯衍生物。

9.內嵌放射性金屬富勒烯衍生物在制備腫瘤靶向造影劑或腫瘤放射性治療藥物中的應用。

10.一種腫瘤靶向造影劑或腫瘤放射性治療藥物，其活性成分為權利要求1-7中任一項所述方法制備的內嵌放射性金屬富勒烯衍生物。