[發明專利]川芎嗪與微泡聯合低頻超聲輻照治療血管再狹窄的用途

在審

• 申請號: 201410138199.4
• 申請日: 2014-04-08
• 公開（公告）號: CN103948924A
• 公開（公告）日: 2014-07-30
• 發明（設計）人: 計曉娟;耿化曉
• 申請（專利權）人: 重慶醫科大學附屬兒童醫院
• 主分類號: A61K41/00
• 分類號: A61K41/00;A61K31/4965;A61K9/127;A61K9/10;A61P9/10
• 代理公司: 北京一格知識產權代理事務所(普通合伙) 11316
• 代理人: 劉佳

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及川芎嗪的新用途,即是川芎嗪與微泡聯合低頻超聲輻照治療血管再狹窄的用途。?

背景技術

經皮冠狀動脈介入治療已從當初的球囊時代進入目前的支架時代，成功的打開血管，給缺血心臟帶來血運重建，免受冠狀動脈搭橋術，大大減少急性心肌梗死和死亡的發生幾率。盡管隨著介入治療技術的成熟和治療器械的改進，冠狀動脈介入治療的適應癥不斷擴大，手術成功率也不斷提高，但是介入治療仍然存在無法摒除的弱點，術后再狹窄（RS）的發生嚴重影響了冠狀動脈介入治療的遠期療效，嚴重制約了經皮冠狀動脈介入治療技術的發展。研究RS的發生機理是治療與防治RS的關鍵。?

川芎嗪是從中藥川芎中分離的一種生物堿，即四甲基吡嗪。無色針狀結晶，具有特殊異臭，有吸濕性，易升華,為治療血栓等疾病的一種新型藥物.有對抗腎上腺素和氯化鉀引起家兔離體動脈收縮的作用。能明顯增加冠脈流量，降低動脈壓及冠脈阻力。有增進微循環的作用。能抑制ADP誘導的家兔體外血小板聚集，對大鼠靜脈分路血栓有抑制作用。臨床用于治療缺血性腦血管病（包括腦血栓形成、腦栓塞等）和冠心病心絞痛取得較肯定的療效。?

本發明人意外發現，將川芎嗪與微泡混合靜肪注射，再聯合低頻超聲輻照，川芎嗪可降低內膜中血管內皮生長因子(VEGF)表達，靶向微泡破裂介導的局部藥物釋放可增加靶區川芎嗪濃度，干預后內皮VEGF表達減少更為顯著，內膜增生減輕更明顯。川芎嗪通過下調VEGF表達促進內皮修復和抑制內膜增生，從而減輕了內膜增生。本發明人發現川芎嗪微泡聯合低頻超聲輻照后VEGF減少最顯著，內膜增生程度低，可有效防治平滑肌細胞增生或血管重塑導致的血管再狹窄。?

發明內容

本發明的目的在于提供一種川芎嗪聯合微泡與超聲輻照治療平滑肌細胞增生或?血管重塑導致的血管再狹窄的用途。?

為實現本發明的目的，提供如下實施方案。?

在一實施方案中，提供了一種川芎嗪在制造治療血管再狹窄藥物中的應用，其特征在于將川芎嗪與微泡混合靜脈注射，并聯合低頻超聲輻照。?

在上述實施方案中，本發明的應用，所述血管再狹窄為平滑肌細胞增生或血管重塑導致的血管再狹窄。?

在上述實施方案中，本發明的應用,所述川芎嗪與微泡混合靜脈注射是將川芎嗪與微泡制成混懸液，靜脈注射，也即川芎嗪微泡混懸液注射液，其中，川芎嗪與微泡的重量比為：(1～2:25～50)，其中，所述微泡為脂質體微泡。?

本發明的應用或用途，所述川芎嗪的有效治療量為30～80mg，優選有效治療劑量40～80mg。?

在上述實施方案中，本發明的應用,所述混懸液由以下方法制得，該方法包括以下步驟:?

1)脂質體微泡的制備，將卵磷脂與膽固醇按質量比3:1混合，用乙醚溶解，蒸發除盡乙醚成膜，加入5～10mlPH值為7.4、濃度為0.01M/L的PBS緩沖液(即磷酸緩沖液),磁力攪拌器洗脫干膜，洗脫液倒入50ml小燒杯，加入兩滴司班80、聚乙二醇、葡聚糖，勻速攪拌，6000r/min機械震蕩儀震蕩10s，再以氮氣置換出其中的空氣，進行充分振蕩至成膜材料充分溶解分散，至溶液充分分散形成穩定體系，得到脂質微泡溶液。?

2）川芎嗪溶液制備,川芎嗪與PBS緩沖液混合，制備出1mg/ml的單純川芎嗪PBS溶液。?

3)制備川芎嗪微泡混懸液?

將步驟1）的脂質微泡溶液離心，取下層乳白色沉淀與步驟2）的川芎嗪PBS溶液混合制備成1mg/ml的川芎嗪微泡混懸液。?

在上述實施方案中，聚乙二醇與卵磷脂體質量比4:1，葡聚糖與卵磷脂體質量比7:10。?

在上述實施方案中，步驟1)中,卵磷脂膽固醇占0.1～5%重量百分比，卵磷脂與膽固醇的質量比為3:1，聚乙二醇4000占5～10%重量百分比，葡聚糖占1～2.5%重量百分比，司班80占0.01～1%重量百分比，PBS緩沖液占85～94%重量百分比。重量百分比是指占包括緩沖液在內的所有成膜材料總量的百分比。?

有益效果∶川芎嗪、微泡與超聲輻照三者聯合治療平滑肌細胞增生或血管重塑導致的血管再狹窄產生協同作用，提高川芎嗪的療效，三者聯合使川芎嗪的療效比單用川芎嗪更好，更強，更高。?

附圖說明

圖1各試驗組的髂動脈形態學改變(HE染色，×40)，1A、1B、1C、1D、1E、1F分別代表空白對照組、模型組、微泡聯合川芎嗪低頻超聲輻照組、單純川芎嗪組、單純低頻超聲輻照組、微泡聯合低頻超聲輻照組的髂動脈形態學改變。?