[發明專利]一種普瑞巴林的制備方法

有效

• 申請號: 201410137925.0
• 申請日: 2014-04-08
• 公開（公告）號: CN103922950A
• 公開（公告）日: 2014-07-16
• 發明（設計）人: 亞羅米爾·托曼;姚成志;陳為人;劉雄;丁世雄;鮑繼勝;支浩西;廖騰火生
• 申請（專利權）人: 浙江美諾華藥物化學有限公司
• 主分類號: C07C229/08
• 分類號: C07C229/08;C07C227/04
• 代理公司: 杭州天勤知識產權代理有限公司 33224
• 代理人: 胡紅娟

技術領域

本發明屬于藥物合成領域，具體涉及一種普瑞巴林的制備方法。

背景技術

普瑞巴林，結構如式（Ⅰ）所示，化學名為(S)-(+)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是在九十年代初期發展的一種用于治療癲癇、神經性疼痛、焦慮和社交恐懼癥的GABA（γ-氨基丁酸）類似物。較新的研究表明其對纖維肌痛癥和脊髓損傷引起的慢性疼痛的治療有效，具有藥物活性為該γ-氨基酸的S型異構體。

目前，已有多篇專利報道了普瑞巴林的制備方法，例如美國專利U.S.5656793（793專利）以及國際公開號為WO2006/122258（258公開），WO2006/122255（255公開）和WO2006/121557(257公開)的專利申請。在這些專利申請中，(R)-(-)-3-(氨基甲酰甲基)-5-甲基己酸在溴和堿金屬氫氧化物的作用下發生霍夫曼重排得到普瑞巴林，反應式如下：

然而，該制備方法不太適合于工業操作，因為制備過程中需要使用單質溴，單質溴的毒性很大并且腐蝕性強；并且，該過程會伴隨著較多副產物生成，從而有可能在最終產物中引入雜質。而在藥物領域，雜質的存在會對藥物配方的安全性和穩定性帶來不利的影響。

在上述制備方法的基礎上，Hoekstra等人報道了采用次氯酸鈉或者次溴酸鈉代替液溴的制備方法（“Organic?Process?Research&Development”，1997,1,26-38），但是該制備方法的轉化率很低。

次溴酸鹽不能直接從市場收購得，需要先用溴素和氫氧化鈉反應進行制備。大量溴的操作需要特殊的設備和操作方法并且難以保證絕對安全。次溴酸鹽可以采用便宜的工業試劑次氯酸鈉代替，采用次氯酸的方法已經在工業上得到數家公司的應用，但是仍然存在一些工業上的問題。例如：次氯酸鈉不穩定，在溫度稍高的環境下濃度會逐漸改變，因此，如果需要將次氯酸鈉保存在冷藏的環境中，否則難以控制準確的濃度；此外，濃度改變并不是唯一的問題，即使經過了準確的分析以精確地控制投料量，使用存放過久的次氯酸鈉進行反應仍然會導致產品的品質降低。

因此，亟需提供一種改進的制備普瑞巴林的工藝，該工藝適合于工業化生產，避免溴素的使用并且產生的雜質少。

在Tetrahedron:Asymmetry23(2012)217中公開了一種活性正價鹵試劑在霍夫曼降解反應中的應用，該文獻中式（Ⅲ）所示的化合物與三氯異氰脲酸在甲醇中反應，得到式（Ⅳ）所示的化合物，并通過結晶得到了中間體異氰酸酯，這是現有技術中所找到的僅有的用于霍夫曼降解反應的正鹵試劑的例子。

發明內容

本發明提供了一種普瑞巴林的制備方法，該制備方法避免了溴素的使用，反應產生的雜質少，適合工業化生產。

一種普瑞巴林的制備方法，包括如下步驟：在堿存在的條件下，(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸在N-氯代丁二酰亞胺的作用下發生霍夫曼降解反應，得到所述的普瑞巴林；

其中，所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸的結構如式（Ⅱ）所示：

本發明中，選擇所述的N-氯代丁二酰亞胺（NCS）作為活性正價鹵試劑（指的是該試劑中鹵素為正價態）代替溴素進行反應，反應產率高，雜質少，并且適合工業化生產。其中，N-氯代丁二酰亞胺是反應能夠高效進行的關鍵，當使用三氯異氰脲酸、二氯異氰尿酸鈉、氨基磺酰氯（N-chlorosulfonamides）、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內酰脲（dibromodimetylhydantoin）和N-溴代丁二酰亞胺（N-Bromsuccinimide）代替N-氯代丁二酰亞胺時，反應都能夠進行，但是收率和產品的品質都不好，產品中有較多的雜質。

作為優選，所述的堿為堿金屬或者堿土金屬的氫氧化物；作為進一步的優選，所述的堿為氫氧化鈉或者氫氧化鉀。當采用氫氧化鈉時，反應效果更好。

作為優選，所述的堿與所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩爾比為4～6：1；作為進一步的優選，所述的堿與所述的(R)-(-)-3-(氨甲酰甲基)-5-甲基己酸摩爾比為5：1。