[發明專利]一種水溶性苝酰亞胺類化合物及其作為DNA嵌插劑在抗癌細胞和腫瘤中的應用

有效

• 申請號: 201410137897.2
• 申請日: 2014-04-08
• 公開（公告）號: CN103936731A
• 公開（公告）日: 2014-07-23
• 發明（設計）人: 尹梅貞;許澤軍;劉柯蘭;郭坤茹;沈杰
• 申請（專利權）人: 北京化工大學
• 主分類號: C07D471/06
• 分類號: C07D471/06;C07D221/18;C12Q1/68;A61K31/4745;A61K31/473;A61P35/00
• 代理公司: 北京同恒源知識產權代理有限公司 11275
• 代理人: 張水俤

1.一種水溶性苝酰亞胺類化合物，其特征在于，該類化合物是含苝酰亞胺或苝單酰亞胺結構的多胺衍生物，其結構通式為：

或

或

或

其中，R₂=CH₃或CH₂CH₃，R₃=H或CH₃或CH₂CH₃。

2.一種水溶性苝酰亞胺類化合物的合成方法，其特征在于，其具體制備步驟為：

（1）將2mmol的苝酐和6-12mmol的胺類化合物加入3-6mL水中攪拌均勻，然后升溫至100-120℃，回流反應12-24h，降到室溫后，用1-2wt%KOH水溶液和水洗滌，干燥得到產物；

（2）將0.6mmol步驟（1）得到的產物與5-9mmol的對甲基苯磺酸在3-6mL水中于50-60℃反應4-8h后過濾，濾液經旋轉蒸發除去溶劑，接著用丙酮分散，用乙醚沉淀洗滌，離心、干燥，得到叔銨鹽苝酰亞胺類化合物；

或者將0.6mmol步驟（1）得到的產物與5-9mmol的對甲基苯磺酸甲酯在50-60℃反應18-24h后，加3-5mL甲醇到反應混合溶液中過濾，通過旋轉蒸發對濾液進行濃縮，然后用乙醚進行沉淀洗滌，離心、干燥后得到季銨鹽苝酰亞胺類化合物；

步驟（1）所述的胺類化合物為含有一個端胺基的叔胺類化合物，其分子式通式為NH₂(R₁NH)_0-5R₁N(R₂)₂，其中R₁為含有2-6個亞甲基的烷基鏈，R₂為甲基或乙基；

上述制得的叔銨鹽苝酰亞胺類化合物和季銨鹽苝酰亞胺類化合物為含2-12個胺基功能化的水溶性線性苝酰亞胺類化合物。

3.一種水溶性苝酰亞胺類化合物的合成方法，其特征在于，其具體制備步驟為：

1）將苝酐和多胺類化合物按摩爾比為（1:40）-（1:60）加入回流反應瓶中，氮氣氣氛下加熱到98-110℃反應24-28h，然后升溫到170-180℃繼續反應2-5h，降到室溫后，加入體積比為（1:2）-（1:4）的乙醇與乙醚的混合溶劑，過濾，然后用甲苯、乙醚洗滌固體產物，干燥；

2）將138mg步驟1）得到的產物加入到1-2mL的混合溶液中，所述的混合溶液為80-86wt%的甲酸溶液和25-35wt%的甲醛溶液按體積比(1.2:1)-(1.5:1)配制得到，氮氣氣氛下攪拌0.5-1.5小時后加熱到90-120℃反應12-18小時，降到室溫后，用乙醚沉淀洗滌，干燥得到叔胺官能化的苝酰亞胺類化合物；

3）將100mg步驟2）得到的叔胺官能化的苝酰亞胺類化合物溶于2-4mL的甲醇或乙腈溶劑中，然后滴加0.2-0.4mL碘甲烷或0.2-0.5mL碘乙烷，在氮氣氣氛下加熱到60-80℃，得到季銨鹽苝酰亞胺類化合物；

步驟1）所述的多胺類化合物為含有三個端胺基的胺類化合物，其分子式通式為NH₂(R₁NH)_0-5R₁N(R₁NH₂)₂，其中R₁為含有2-6個亞甲基的烷基鏈；

上述制得的叔胺官能化的苝酰亞胺類化合物和季銨鹽苝酰亞胺類化合物為含6-16個胺基功能化的水溶性支化苝酰亞胺類化合物。